環(huán)孢素a治療腎小球疾病的專家共識

1、促紅細(xì)胞生成素,報告時間：20120306,EPO研究背景,促紅素(Erythropoietin，EPO)是一種促迸紅系造血前體細(xì)胞分化、繁殖的細(xì)胞因子。1983 年由Lin 等成功分離并克隆了EPO 基因， 1985 年利用基因工程技術(shù)開始大批量生產(chǎn)重組人促紅細(xì)胞生成( rHuEPO) 并開始用于臨床實驗，美國食品藥品管理局( FDA) 于1989 年正式批準(zhǔn)rHuEPO 應(yīng)用于貧血的臨床治療。,EPO的來源及分型,紅細(xì)胞生成素是一

2、種糖蛋白，在胎兒體內(nèi)由腎臟及肝臟產(chǎn)生，而在成人體內(nèi)主要由腎臟產(chǎn)生。根據(jù)來源，促紅素可分為內(nèi)源性促紅素和外源性促紅素；根據(jù)細(xì)胞分型，可分為α、β兩種。,EPO的分子特性,天然EPO分子包括多肽部分和糖鏈部分。血漿中存在的EPO由165個氨基酸組成。不同類型促紅素的氨基酸多肽都是一致的，分子量為18235 Da，由二硫鍵連接形成4個穩(wěn)定的α螺旋結(jié)構(gòu)，這種空間構(gòu)象對維持促紅素的生物活性是必須的。,EPO的分子特性,根據(jù)多糖部分的差異，

3、促紅素分為α和β促紅素。EPO-α含有較多的N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰神經(jīng)氨酸，總的含糖量也較EPO-β高。α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。兩種類型在生物學(xué)特性、抗原性及臨床應(yīng)用效果上均相同。,EPO的分子特性,目前臨床上所用的促紅素均屬外源性促紅素，它是由人促紅素基因經(jīng)體外重組后在倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)而生成的。第一個進(jìn)入臨床的是促紅細(xì)胞生成素 α ，幾年后促紅細(xì)胞生成素 β 上市。,臨床上常用的幾種試劑,ep

4、oetin-α有Eprex, Epogen，Procrit，中文名阿法依泊汀，【別名】促血紅細(xì)胞生長素 ,紅細(xì)胞生成素，促紅細(xì)胞生成素，重組人紅細(xì)胞生成素，怡帕津，利血寶，依帕丁，寧紅欣，益比奧,EPO的不良反應(yīng),rHuEPO的常見不良反應(yīng)包括血壓升高、血粘滯度升高，少數(shù)情況下可出現(xiàn)由于血紅蛋白過高引致的心血管事件及抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)。,PRCA的診斷,rHuEPO治療超過4w并出現(xiàn)了下述情況，則應(yīng)該懷疑PRC

5、A，但確診必須存在rHuEPO抗體檢查陽性；并有骨髓像檢查結(jié)果支持。Hb以5～10g/(L·w) 的速度快速下降，或需要紅細(xì)胞維持Hb水平；血小板和白細(xì)胞計數(shù)正常，且網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對計數(shù)小于10000/μL。,抗EPO抗體,外源性促紅素的組成雖與內(nèi)源性促紅素具有高度的一致性，但它為一種生物制劑，對機體具有一定的抗原性，可刺激機體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。就抗體作用的特性來看，抗EPO抗體直接針對促紅素的蛋白分子構(gòu)象的抗原

6、決定簇。當(dāng)促紅素分子經(jīng)蛋白變性處理后，與抗EPO抗體的結(jié)合能力喪失。,,內(nèi)源性與外源性重組促紅素，以及α和β促紅素的氨基酸順序是一致的。但有的報道認(rèn)為：產(chǎn)生抗EPO抗體的促紅素多是α促紅素。rHuEPO引起的PRCA在前幾年曾受到高度重視。2001年至2003 年報道的病例數(shù)達(dá)到高峰，其中183 例為rHuEPO-a 制劑Eprex 引起，僅8 例為rHuEPO-ß 制劑 NeoRecormon 引起。（給藥方式均為皮下注射

7、）,,檢索國內(nèi)1989～2008 年的文獻(xiàn), 國內(nèi)關(guān)于rHuEPO 導(dǎo)致PRCA 的文獻(xiàn)報道例數(shù)為21 例。PRCA 均為腎性貧血患者使rHuEPO- α 后引起的, 且給藥途徑均為皮下注射。因為淋巴細(xì)胞定位在皮下環(huán)境中, 所以皮下注射比靜脈給藥更易觸發(fā)免疫原性的產(chǎn)生, 介導(dǎo)機體發(fā)生免疫反應(yīng)。,rHuEPO- α 更容易產(chǎn)生抗體, 包括如下因素:,給藥途徑。皮下注射rHuEPO 可能是導(dǎo)致PRCA 的一個重要的危險因素, 因為靜脈給予蛋

8、白質(zhì)可以使其免疫原性最小。藥品儲存和處理。rHuEPO- α 易受保存及運輸過程中溫度過高的影響, 其結(jié)構(gòu)中冷鏈變性可能是誘發(fā)抗體產(chǎn)生的關(guān)鍵。蛋白穩(wěn)定劑, 如多山梨醇酯80。Schellekens等提出多山梨醇酯80 在rHuEPO- α中含量,,較高, 導(dǎo)致了膠態(tài)離子形成, 一些rHuEPO 分子聚集到這些膠態(tài)離子的表面, 進(jìn)入機體后可激發(fā)機體免疫系統(tǒng), 最終導(dǎo)致抗體產(chǎn)生。注射器活塞的橡膠有機物或作為潤滑劑的硅膠等都可能作為免疫

9、輔助劑引起免疫反應(yīng)。,,2002 年, 歐洲、澳大利亞、新加坡和加拿大當(dāng)局要求Eprex 生產(chǎn)廠家將預(yù)充型 Eprex的橡皮塞改為氟涂層, 并且只允許靜脈注射。隨著抗體介導(dǎo)PRCA原因的查清及相應(yīng)改進(jìn)措施的落實，2004年起世界范圍內(nèi)因注射rHuEPO導(dǎo)致的PRCA 病例數(shù)已顯著減少，從2002 年的4.47例/10000(患者·年)減少到2004年的0.63例/10000(患者·年）。,,2004年，最新《歐洲腎