腦出血急性期管理的進展

1、腦出血急性期管理的最新進展,摘要：腦出血（ICH）占所有卒中的10%～15%，是引起卒中相關死亡和殘疾的主要原因。發(fā)生腦出血后，再出血、水腫導致繼發(fā)性損傷和使得預后進一步惡化。因此已經完成和正在展開臨床試驗的目的是不僅是預防再出血，還需預防水腫所致的繼發(fā)性損傷。盡管沒有試驗顯示接受干預治療后功能預后有明確獲益，但最近已取得很大進步。,腦出血（ICH）是卒中相關死亡和殘疾的重要原因。在美國，ICH占所有卒中的10%～15%，每年的發(fā)生率為

2、12～15/100 000。亞洲國家ICH發(fā)生率更高，約占所有卒中的20%～30%。30天死亡率接近50%，其中半數的死亡病例發(fā)病24小時。盡管目前尚無臨床試驗證實干預性試驗能顯著改善ICH功能預后，但是近期已經完成和正在展開的試驗對ICH患者急性期醫(yī)療管理有顯著影響。本篇述評主要根據近期已完成和正在展開的ICH相關臨床試驗，討論ICH的急性期管理。,腦出血的預后,ICH重要的預后因子為出血即刻的血腫體積，及之后的血腫擴大體積。40%的

3、ICH患者發(fā)病的最初幾個小時出現血腫擴大，神經功能惡化，且功能預后差，死亡率高。與基線比較，血腫體積每增加10%，死亡率增加5%，功能預后不良概率為16%。不幸的是，ICH止血藥相關的臨床試驗（下文展開詳細闡述）都顯示不能改善預后。,腦出血的預后,并發(fā)腦室出血（IVH）是ICH功能預后不良的另一個危險因素。ICH導致梗阻性腦積水引發(fā)急性顱內壓增高，導致腦疝。據報道，ICH伴IVH的死亡率為50%～80%。緊急腦室外引流（EVD）可能挽救

4、患者生命。最近的研究顯示給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）或尿激酶可能有助于IVH溶解血塊。正在進行的Ⅲ期臨床試驗主要明確使用rt-PA溶解IVH血塊是否可以改善長期預后。,腦出血的預后,與ICH預后不良相關的其他危險因素包括年齡、幕下腦出血的位置、水腫、使用華法林或其他抗凝藥物。已有多種預測ICH預后不良的工具。然而，臨床醫(yī)師必須謹慎所謂ICH患者的自我管理，在發(fā)病早期放棄或給予安慰治療是導致ICH患者死亡的主要原因。近期重要

5、數據顯示ICH功能預后持續(xù)改善至發(fā)病后6個月，因此早期致殘率和死亡率的報道可能會歪曲真實結果。,腦出血的急性期管理,腦出血是一種急癥，臨床表現依據出血部位而定。常表現為：突發(fā)神經系統(tǒng)功能缺損，意識改變，頭痛或嘔吐。需通過顱腦計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）確診。這類患者需首先穩(wěn)定氣道、呼吸、循環(huán)（ABC）。很多患者由于抑郁狀態(tài)需要給予積極的氣管插管和機械通氣維持通氣。頭部需抬高30度，頸部保持中線位置。,腦出血的急性期管理,

6、給予鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療。其他如血壓管理也很重要。急診室（ED）干預可以最小限度的減少再出血，對改善預后非常重要。這些內容后文將進一步闡述。除ABC外，還需要及時作出正確診斷、管理血壓和糾正抗凝狀態(tài)。,影像,ICH的初步確診依據顱腦平掃CT結果。計算機斷層掃描血管成像（CTA）的點征，血腫高密度區(qū)出現的造影劑外滲，都提示血腫擴大可能。目前發(fā)表的最大的前瞻觀察性研究，納入268例血腫體積少于100ml的ICH患者，發(fā)病6小時內完成CTA檢查，其

7、中30%的患者出現點征。61%出現點征的患者有血腫擴大，而僅22%無點征的患者出現血腫擴大。點征預測血腫擴大的敏感性為51%，特異性為85%。,影像,早期CTA檢查可發(fā)現ICH的病因，如動靜脈血管畸形，動脈瘤。MRI、磁共振血管成像（MRA），血管造影也可以發(fā)現導致ICH的病因，因此臨床試驗中在給予rt-PA溶解血塊前，非常有必要完成這些檢查。近期大部分美國卒中協會（ASA）指南都沒有具體指明ICH患者可以從血管檢查發(fā)現繼發(fā)病因中獲益。

8、然而，近期的臨床試驗顯示這些影像檢查的獲益人群遠遠超過已經證實的患者，尤其是年輕患者。,血壓控制,有效地管理血壓，特別是在ICH急性期非常必要。2006年歐洲卒中促進會（EUSI）建議收縮壓（SBP）≥180mmHg時給予降壓治療，這類似與1999年ASA指南建議，即當SBP≥180mmHg或舒張壓（DBP）≥105mmHg時給予降壓治療。2007年ASA指南建議SBP≥180mmHg或平均動脈壓（MAP）≥130mmHg時給予降壓治

9、療，且沒有明顯或可疑顱內壓（ICP）升高。如關注ICP升高，應對患者進行ICP監(jiān)測和腦灌注壓（CPP）監(jiān)測，且CPP應維持在60～80mmHg。,血壓控制,2010年ASA指南進一步對此做了修改和推薦，建議目標SBP＜160mmHg 或MAP在110mmHg以下。指南進一步聲明如果SBP＞180mmHg或MAP＞130mmHg，且懷疑ICP增高者，建議進行ICP監(jiān)測。,血壓控制,建議使用靜脈短效藥物控制ICH急性期血壓。推薦藥

10、物包括拉貝洛爾（5～20mg每15min一次或2mg/min靜脈給藥），尼卡地平（5～15mg/h靜脈給藥），艾司洛爾（靜推250μg/kg，25～300 μg/kg/min靜脈給藥），依那普利（初始計量0.625mg靜注，1.25～5mg每6小時一次），肼屈嗪（5～10mg每30min一次，或1.5～5μg/kg/min靜脈給藥），硝普鈉（0.1～10μg/kg靜脈給藥）或硝酸甘油（20～400μg/min靜脈給藥）。,血壓

11、控制,2010版指南對2007版指南做了修改，認為140mmHg做為目標SBP很可能是安全的。這些臨床指南的不斷改善反映出ICH血壓管理方面的證據越來越多。腦出血急性期強化降壓治療（INTERACT）研究是將發(fā)病6小時內的404例ICH患者隨機分至早期降壓組（目標SBP為140mmHg）及標準管理組（目標SBP為＜180mmHg），結果發(fā)現ICH急性期快速降壓是安全的。進一步比較發(fā)現強化降壓組較標準降壓組可減少血腫擴大（14% vs

12、36%），但是這些結果差異無顯著。,血壓控制,隨后ATACH和INTERACT2試驗宣布完成，ATACH-2研究目前正在進行。根據現有的證據，我們認為140mmHg作為ICH早期（6小時內）的目標SBP是安全的。但尚不清楚超急性期（3.5小時內）將血壓降至140mmHg是否安全，如此早的積極降壓能否改善預后。,止血藥,多種用于ICH治療的止血藥試驗已經完成或正在展開。人們高度關注的一種是重組活化因子Ⅶ（rFⅦa）的止血藥。Ⅱb期臨床試驗

13、（n=339）及Ⅲ期臨床試驗（n=841）證實發(fā)病4小時內給予rFⅦa顯著減少血腫擴大。不幸的是，這些臨床試驗都沒能顯示存在改善預后方面的臨床療效。,止血藥,盡管減少血腫擴大，但未改善預后，相應的解釋是沒有對如患者加以選擇。特別是，rFⅦa的Ⅲ期臨床試驗顯示約20%的缺血性卒中和心肌梗死與之有關。因此，將本身沒有血腫擴大風險的患者納入試驗，將削弱血腫擴大患者接受治療后的獲益。納入血腫體積過大的患者，這些患者無論血腫是否擴大，預后均不良。

14、,止血藥,因此，曾建議具備以下條件患者：70歲及以下年齡、血腫體積＜60ml伴少量IVH，發(fā)病2.5小時內接受治療可能從rFⅦa治療中獲益。依據點征選擇患者也能選擇最可能出現血腫擴大的患者。,止血藥,正在進行的兩項研究均通過早期使用CTA選擇可以使用rFⅦa治療的ICH患者。預測和治療ICH血腫擴大的標志點征（STOP-IT）研究正進行Ⅱ期試驗，是一項、隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗。其主要研究目的是：（1）確定CTA點征預測血腫擴

15、大的敏感性和特異性；（2）明確使用CTA選擇血腫擴大的高危ICH患者的可能性，并選擇點征陽性的患者隨機使用rFⅦa或安慰劑治療；（3）確定點征陽性患者血腫在發(fā)病24小時時的血腫擴大率。該研究計劃共納入184例患者。,止血藥,通過點征選擇接受止血治療的腦出血患者（SPOTLIGHT）研究也正進行Ⅱ期試驗，也是一項、隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，研究將點征陽性的ICH患者隨機分為接受rFⅦa治療組和安慰劑治療組。計劃在加拿大納入110

16、例患者。,抗凝相關ICH,約1/5的ICH患者與抗凝相關。華法林是最常見使用的口服抗凝藥物，對使用華法林所致ICH患者逆轉抗凝治療非常重要。逆轉華法林的抗凝方法包括新鮮冰凍血漿（FFP），維生素K，凝血酶原復合物（PCC）和rFⅦa，上述藥物可以單用，也可聯用。FFP和維生素K是最常用的逆轉抗凝藥物。據報道，經常延遲給予FFP，每延遲30min給予FFP，導致癥狀出現24小時后成功校正INR的概率下降20%。維生素K可用于所有華法林相

17、關ICH，但不能作為短期有效治療的唯一選擇。凝血酶原復合物分兩類三因子（富含Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ因子，和低水平的Ⅶ因子）和四因子（富含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子及蛋白C和蛋白S）。,抗凝相關ICH,凝血酶原復合物較FFP可更有效的用于快速逆轉華法林所致出血，注射量更少，且快速起效。因此，除維生素K外，推薦四因子PCC用于FFP治療無效的大出血。直到2013年5月美國食品藥品管理局批準Kcentra上市，美國市場才有四因子PCC。華法林相關ICH患者如延遲

18、逆轉抗凝將危及生命。因此我們相信四因子PCC可以作為除維生素K和FFP外的一線治療。近期包括凝血酶抑制劑如達比加群和Ⅹa因子抑制劑如利伐沙班和阿哌沙班等新型抗凝藥物獲批用于治療房顫和靜脈血栓栓塞。盡管已經報道了和這些藥物相關的ICH和大出血，但尚無有效的逆轉方案。因此這些新型藥物所致ICH的治療可選擇FFP、PPC和rFⅦa。,手術管理,ICH的手術管理應根據其手術方式（開顱術/顱骨切開術 vs 微創(chuàng)手術）和ICH

19、部位（幕上或幕下）展開討論。急診去骨瓣減壓術可以挽救后顱窩ICH患者的生命，建議直徑3cm以上、腦干受壓或由于腦室阻塞引起腦積水的后顱窩血腫進行手術治療。因為后顱窩損傷經手術治療挽救生命后其功能恢復接近正常，所以關于后顱窩出血的建議和治療方法存在較少爭議。下文將對STICHⅡ研究結果展開討論，目前還不清楚幕上ICH患者能否從開顱手術/去骨瓣減壓術中獲益。,手術管理,血腫內的有害成分可引起與開顱手術相關殘疾不同的繼發(fā)損傷，ICH后微創(chuàng)清

20、除血腫后，患者清除這些有害成分后獲益。目前已發(fā)表的最大的隨機試驗，納入377例基底節(jié)少量出血（25～40ml）患者，隨機分為尿激酶治療后進行血腫穿刺聯合血凝塊抽吸組或僅藥物治療組。90天時兩組患者的死亡率差異無顯著性（6.7% vs 8.8%）藥物治療殘疾程度更高，依賴性更強（改良Rank評分3～6分）（63% vs 41%)。MISTIEⅢ和CLEARⅢ試驗就是為了探討微創(chuàng)清除血腫能否改善患者長期預后。,神經保護策略,ICH不僅直接

21、破壞腦組織，壓迫周圍組織，還觸發(fā)多種有害炎癥系列反應，如組織壞死、細胞凋亡、水腫。已經證實多種神經保護方法可以有效減少ICH后的繼發(fā)損傷。據我們了解，目前還沒有一種神經保護方法足夠成熟地用于Ⅲ臨床試驗。,ICH相關的Ⅲ期臨床試驗,2013年發(fā)表的臨床試驗去年發(fā)表了2項重要的Ⅲ期臨床試驗：（1）腦出血急性期強化降壓研究（INTERACT2）；（2）自發(fā)性幕上腦葉出血患者早期手術治療與保守治療療效比較研究（STICHⅡ），一項隨機試驗。,

22、ICH相關的Ⅲ期臨床試驗,INTERACT2隨機納入2839例經CT或MRI確診的自發(fā)性ICH患者，患者均在發(fā)病6小時內給予強化降壓治療（目標是在1小時內SBP降至140mmHg以下）或當前指南推薦的治療標準（目標SBP＜180mmHg）。納入SBP150～220mmHg的患者，且不存在降壓禁忌。降壓藥物由主診醫(yī)師選擇。收集90天時2794例患者的主要結局死亡或嚴重殘疾（改良Rank評分3～6分）的資料，強化降壓組與標準治療組主要結局

23、為52% vs 56%。作者認為ICH急性期強化降壓是安全的，但是在減少死亡或嚴重殘疾方面差異無顯著性。,ICH相關的Ⅲ期臨床試驗,STICHⅡ試驗假設早期手術治療可以改善淺表位置出血、出血量10～100ml、無IVH證據的意識障礙患者的預后。STICHⅡ試驗納入27個國家78家分中心的601例早期手術（發(fā)病12小時以內）或保守治療的患者。主要結局是依據擴展格拉斯哥預后量表（GOSE）評估隨機入組6個月時的有利或不利預后。41%（29

24、7例中的123例）患者接受早期手術治療的患者出現有利預后，相比保守治療組（286例中的108例）38%。值得注意的是，STICHⅡ試驗保守治療組21%的患者接受了手術治療，可能會影響潛在的治療效果。最終，盡管正在進行的其他研究可能需要確定那個ICH亞組可以從手術中獲益，但目前對此尚不清楚。,ICH相關的Ⅲ期臨床試驗,正在開展的Ⅲ期臨床試驗據我們所知，目前有三項正在開展的關于ICH急性期干預的Ⅲ期臨床試驗。腦出血降壓治療（ATACH）

25、2試驗是一項隨機試驗，將ICH發(fā)病3.5小時的患者隨機分為血壓控制目標在SBP＜140mmHg 和SBP＜180mmHg兩組。隨機分組后維持目標血壓24小時。試驗采用的降壓藥物為尼卡地平，劑量遵照預試驗確定的標準劑量。當尼卡地平使用至最大劑量時也可加用拉貝洛爾。,ICH相關的Ⅲ期臨床試驗,在INTERACT2研究開始治療（＜6小時）存在相對延遲，從隨機分組到開始降壓治療的時間存在差異，且使用了多種降壓藥物，而ATACH2試驗則

26、需要提供更多ICH超早期（3.5小內）使用單一降壓亞藥物快速開始降壓治療的安全性和有效性的證據。這些正在進行的試驗是對近期已完成試驗的有力補充，對臨床ICH的管理有直接影響。,總結,ICH是一個艱巨的臨床和社會公共健康問題。幸運的是近期已完成和正在進行的急性期臨床試驗對臨床的管理具有重要影響。盡管目前為止尚無試驗顯示給予干預措施后可以明確改善ICH功能預后，近期的臨床試驗都提示急性期血壓管理和手術治療的必要性。正在進行的試驗將進一步補