靜脈血栓部分

1、姚滇 拜瑞妥學術(shù)支持,13811852897010－59218987Diane.yao@bayer.com,2,,靜脈血栓抗凝防治機理,靜脈血栓形成 低流速 對血小板依賴程度很低,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,靜脈,T M,PGI2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主,4,傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑,,,,,,,,內(nèi)源性途徑,外源性途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,VIIa,,組織因子,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1:

4、 203-237,5,對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑,內(nèi)源性凝血途徑,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,VIIa,,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,XII因子缺乏患者無出血傾向,?,6,修訂的凝血模式,,,,,,,自身凝血途徑,,

5、,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,血小板激活,,,,,VIIa,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,7,,,,,,,,,,,,XIa,,XI

6、Ia,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,XIIa因子參與接觸性血栓形成,VIIa,組織因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,自身凝血途徑,8,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,,,,,組織因子途徑抑制物,抗

7、凝血酶III,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,蛋白C/蛋白S,,,,,,Xa,VIIIa,Va,,,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),凝血與抗凝系統(tǒng),,,9,研發(fā)中的抗凝藥物,TFPI (tifacogin),FondaparinuxIdraparinux,RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021,XimelagatranDabigatran,口服制劑,靜脈制

8、劑,DX-9065aOtamixaban,,,AT,,,,APC sTM (ART-123),,,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,TTP889,,,Hirudin Bivalirudin Argatraban,,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,,,,,,,,,,,Fibrinogen,10,XIa,IX

9、a,VIIa - III,,,,,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,,,,Xa,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝機制,,XIIa,抗凝血酶III,11,肝素的制備,Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons chloroform, and 5 gallons toluene. Hold at 90°F for 1

10、7 hours.Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.,Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim o

11、ff the fat.Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.Filter solids and assay for heparin content.,Courtesy of Neil Kleiman,12,普通肝素與低分子肝素,13,低分子肝素的制備方法,低分子肝素 制備方法速碧林

12、 亞硝酸解聚法 法安明 亞硝酸解聚法 +Ultimol提純依諾肝素 芐基化后進行堿解聚 Ardeparin (Normiflo) 過氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶進行酶法解聚,14,戊糖,15,普通肝素和低分子肝素與戊糖的差異,,戊糖,16,肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性,肝素抗Xa因

13、子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,,.,.,.,,,,,,,,,,,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),,17,肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性,肝素單糖 分子量 抗-Xa 抗-Ⅱa

14、 8 2400 1.30 無 12 3600 2.58 無 16 4800 1.60 無 1

15、8 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21,18,普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性,低分子肝素平均分子量4500

16、 抗Xa大于IIa活性,戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性,,19,常用抗凝藥物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達肝素鈉 只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性口服：華發(fā)林 抑制II VII IX X 因子生成,,自身性/接觸

17、性血栓與抗凝藥物,血栓,自身性血栓 - 包括生理性止血血栓以及動脈、靜脈系統(tǒng)的病理性血栓 接觸性血栓- 血液與身體以外異物接觸所形成的血栓,XIa,IXa,VIIa - III,,,,,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,,,,Xa,VIIIa,Va,接觸性途徑 （接觸性血栓 ）,組織因子途徑 （自身性血栓）,新的血栓分類,,XIIa,,,,,,,,,,血小板激活,兩類血栓的特點有很大區(qū)別,,接觸性血栓,自身性血栓,

18、XII因子缺乏,,接觸性血栓,自身性血栓,VII因子缺乏,,自身性血栓,接觸性血栓,常用抗凝藥物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達肝素鈉 只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性,XIa,IXa,VIIa - III,,,,,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,

19、,,,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）,外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）,ACT可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力,,,,XIIa,,ACT：白陶土+全血,,不同抗凝藥物抑制接觸性血栓的能力,,只具有抗IIa活性的水蛭素可明顯延長ACT,只具有抗Xa活性的戊糖幾乎不延長ACT,低分子肝素可輕度延長ACT,同時具有抗Xa與IIa活性的肝素可明顯延長ACT,ACT的延長與肝素類藥物的抗IIa活性相關(guān),,達肝素

20、對ACT地影響,,肝素類藥物延長ACT/APTT主要依賴抗IIa活性,肝素類藥物抗IIa活性差異,常用抗凝藥物預防接觸性血栓的能力,普通肝素：有較強的抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力很強低分子肝素：有較弱的抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力較弱戊糖：無抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力極弱水蛭素類：有較強抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力很強,不同抗

21、凝藥物抑制自身性血栓的能力,XIa,IXa,VIIa - III,,,,,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,,,,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）,外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）,PT不能完全反映藥物抑制自身性血栓的能力,,,,XIIa,,ACT：白陶土+全血,,,PT：組織因子+全血,延長PT可抑制自身性血栓血栓,,41,血栓大小—血栓形成與血栓溶解,血栓形成的起始和放大階段,IIa生成速

22、度或IIa生成總量可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力,,常用抗凝藥物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達肝素鈉 只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性,水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成總量,,普通肝素、低分子肝素、戊糖明顯抑制凝血酶生成速率和總量,,常用抗

23、凝藥物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達肝素鈉 只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性,48,,靜脈血栓栓塞的防治,49,靜脈血栓形成 : 血液凝塊形成,VTE: DVT & PE,VTE: Venous ThromboEmbolism, 靜脈血栓栓塞癥血液

24、在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。包括兩種臨床表現(xiàn)形式：DVT: Deep Vein Thrombosis，深靜脈血栓形成90％的肺栓塞栓子來源于下肢深靜脈血栓形成。PE: Pulmonary embolism, 肺栓塞是骨科圍手術(shù)期死亡的重要原因之一。,51,52,下肢DVT臨床表現(xiàn),患肢腫脹,周徑增粗,疼痛或壓痛 ——注意測量雙側(cè)大小腿周徑淺靜脈擴張皮膚色素沉著行走

25、后患肢易疲勞或腫脹加重,20%,有癥狀DVT,53,上肢DVT臨床表現(xiàn),疼痛：范圍與受累血管有關(guān)。 腋靜脈：患側(cè)上肢前臂和手； 腋-鎖骨下靜脈:患側(cè)上肢、肩和前胸壁。腫脹：發(fā)紺：伴患肢淺靜脈擴張。,54,下腔靜脈或上腔靜脈血栓形成,下腔靜脈血栓形成 對稱性水腫和軀干淺靜脈擴張 。上腔靜脈血栓形成 雙上肢靜脈回流障礙表現(xiàn)＋頭頸部腫脹、頸前胸壁和肩部淺靜脈擴張。,55,靜脈血栓形成最嚴重

26、臨床后果：血栓脫落,深靜脈血栓形成,血栓沿著靜脈向近端生展,,肺栓塞 (PE),靜脈損傷 (PTS),,Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:423–428.,肺栓塞 (PE),血塊在靜脈內(nèi)破裂及脫離，經(jīng)血液流經(jīng)心臟再進入肺部的血管中，會導致肺栓塞。假如因而導致肺部大部分面積阻塞，便有致命之虞。,肺栓塞(PE),遷移,栓子,Tapson, N Engl J Med 2008; Anders

27、on & Audet, www.outcomes-umassmed.org,深靜脈血栓 (DVT),57,PE臨床表現(xiàn),表現(xiàn)多樣(癥狀輕重不一)，無特異性呼吸困難（88.6%）：最常見，活動后明顯。胸痛：胸膜炎性胸痛（45.2%） 心絞痛樣疼痛（30%）咳嗽（56.2％）咯血（26％）：提示肺梗死（和充血性肺不張）心悸（32.9％）暈厥（13%）：常見于急性大面積PTE和次大面積PTE

28、煩躁不安、驚恐、瀕死感（15.3％）※傳統(tǒng)“三聯(lián)征”（呼吸困難、胸痛、咯血）不足20％。 注：516例國人急性PTE分析,58,PE臨床表現(xiàn),體征：呼吸急促（70％）心動過速（30%～40％）血壓變化，重者可出現(xiàn)血壓下降、休克頸靜脈充盈或異常搏動（12～20.3%）細濕羅音（18%～51%）、哮鳴音（5～8.5%）、呼吸音減低紫紺 (34.5%)三尖瓣區(qū)收縮期雜音（41.9%）發(fā)熱（43％）：如高熱，應警

29、惕感染或血栓性靜脈炎。胸腔積液的相應體征（24%～30%）注：516例國人急性PTE分析,59,急性PE的臨床類型,大面積PE（massive PE） 發(fā)生率5％，臨床以休克和低血壓（SBP＜90mmHg 或 較患者血壓基礎(chǔ) 值下降≥40mmHg，持續(xù)時間＞15min，除外新發(fā)生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血壓下降）為主，或多器官衰竭組織灌注差，或表現(xiàn)心跳呼吸驟停。住院病死率30％。次大面

30、積PE（submassive PE） 發(fā)生率30％，不符合大面積肺栓塞的診斷標準，但超聲心動圖有右心室功能障礙表現(xiàn)（右室壁運動幅度＜5mm，RV徑/LV徑＞0.6）或右室橫徑/左室橫徑＞1.0；或臨床出現(xiàn)右心功能不全表現(xiàn)。住院病死率5％-10％。非大面積PE（non-massive PTE） 發(fā)生率65％，不符合以上情況者為非大面積肺栓塞。住院病死率<4％。,60,何種情況應警惕

31、PE,當患者出現(xiàn)突發(fā)原因不明的呼吸困難/低氧血癥、暈厥、低血壓/休克、心臟驟停，或胸痛、咯血，X線胸片顯示肺部陰影和胸腔積液時，如同時存在下列一種情況應考慮急性PE可能：（1）雙側(cè)下肢不對稱性腫脹；（2）患者有發(fā)生VTE的危險因素；（3）癥狀與心肺體征不相稱或難以用心肺基礎(chǔ)疾病解釋；（4）在創(chuàng)傷、圍手術(shù)期或較長期制動后下地活動時發(fā)生；（5）突發(fā)明顯的呼吸困難，但患者可平臥；（6）急性右心室負荷增加的臨床表現(xiàn)；（7）心電圖提

32、示明顯右心室負荷過重表現(xiàn)，既往無慢性肺部疾病史；（8）超聲心動圖提示肺動脈高壓和右心室負荷增加表現(xiàn)，但無右心室肥厚，尤其是當左心室功能正常時。,61,DVT特異性檢查,1.深靜脈多普勒超聲（DVUS) ：初篩2.下肢深靜脈核素顯像（RDV)3.CT靜脈造影（CTV）4.磁共振靜脈造影（MRV) 5.肢體阻抗容積圖（IPG)6.X線靜脈造影（CV) “金標準”，適用于無創(chuàng)檢查不能明確診斷者,62,PE特異性檢查,1.螺

33、旋CT肺動脈造影（CTPA）2.核素肺通氣/灌注顯像（V/Q)3.磁共振肺動脈造影（MRPA)4.肺動脈造影（PAA),63,PE輔助檢查,一.血漿D-二聚體(D-Dimer）二.動脈血氣分析(ABG)三.心電圖（ECG)四.胸片（CXR)五.超聲心動圖（UCG),64,靜脈血栓形成 病理生理（19世紀德國病理學家VIRCHOW提出血栓形成三大原因）,VIRCHOW 三角,65,深靜脈血栓形成常見原因,,與 VIRC

34、HOW 三角有關(guān)的臨床因素,臥床,產(chǎn)后,妊娠期肥胖,手術(shù)后,靜脈瘀血,高凝狀態(tài),感染,創(chuàng)傷、燒傷,癌癥,腎病綜合癥,口服避孕藥,妊娠期,手術(shù)后階段,血液成分異常,遺傳性凝血蛋白質(zhì)缺陷,靜脈曲張,敗血癥,下肢手術(shù),燒傷,創(chuàng)傷,血管壁,血栓形成后,糖尿病血液疾病,66,流行病學,西方國家：急性PE是圍手術(shù)期和產(chǎn)褥期患者的首位死因，也是院內(nèi)非預期死亡的最常見原因之一（約10％）。 美國：VTE年發(fā)病例數(shù)約63萬，其中D

35、VT占70％，PE（伴或不伴DVT）占30％；PE為心血管病第三位死因，病死率僅次于冠心病和卒中。歐洲：每年VTE病例約150萬，其中PE為43萬。,67,醫(yī)院死亡者的常規(guī)尸體解剖中,10-25%發(fā)現(xiàn)與肺栓塞（PE）有關(guān)住院患者大約 1% 死于PE190% 以上PE患者血栓來源于下肢深靜脈280% PE患者起病時無臨床癥狀32/3 死亡在1-2小時內(nèi)發(fā)生3,DVT是沉寂的“殺手”,Morrell MT and Dunnill

36、 MS, Br. J Surg, 1968;55:347-352Hull RD, et al, Chest, 1986;89:374s-383sCollins R et al, N Eng J Med, 1988;318:1162-1173,68,未采取預防措施情況下，創(chuàng)傷科、外科、以及內(nèi)科患者中深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生率,,69,未采取預防措施情況下，創(chuàng)傷科、外科、以及內(nèi)科患者中深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生率,,70,,PTE c

37、ases recruited by the National PTE-DVT collaberating group,VTE在中國并不少見,PE cases recruited by the National PE-DVT collaborating group,中國骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生率高,THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)TKR：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù),呂厚山等，中華骨科雜志 1999;19:155-156.余楠生等，中國骨科 2005; 1:

38、 44-48 邱貴興等，中華骨科雜志 2006;26;819-822.陸 蕓等，中華骨科雜志 2007;27:693-698.,72,VTE在中國并不少見,488例腦卒中住院患者DVT發(fā)病情況調(diào)查DVT的總體檢出率為21.7%。 202 收住RICU和EICU 患者 48h, 30 例(11.90%) 發(fā)生 DVT. 7天, 56例(27.02%)發(fā)生DVT. 近端DVT ： 22 (39.29%), 遠端DV

39、T： 34 (60.71%)孤立的腓靜脈DVT： 26（46.43%）,73,VTE在中國并不少見,,http://www.wrongdiagnosis.com/p/ pulmonary embolism/stats-country.htm,74,國內(nèi)VTE的實際情況,高發(fā)病率 高病死率: 及時診治與否結(jié)局根本不同“多發(fā)而少見”: 高漏診率, 高誤診率使然漏誤診率幾達九成首診漏診或誤診后, 多次復診仍誤診 不規(guī)

40、范診治現(xiàn)象依然存在: 抗凝不足,溶栓過濫雖然較前已有明顯改觀未能積極開展預防,75,肺血栓栓塞癥——已經(jīng)構(gòu)成醫(yī)生執(zhí)業(yè)中的重大風險,猝死的重要原因猝死患者，若經(jīng)尸檢鑒定為肺栓塞過去：“呼氣（舒氣）”—— 偶發(fā)，難以避免現(xiàn)在：“吸氣（倒吸涼氣）”—— 漏診誤診，誤人性命越來越成為醫(yī)療糾紛的重要原因—— 防治VTE具有主動與被動（救人與防身）雙重意義,76,臨床診治VTE的困難之處,涉及專業(yè)學科眾多原發(fā)于各?？?，各專科醫(yī)生

41、對VTE診治的水平迥異臨床表現(xiàn)復雜多樣, 無特異性與基礎(chǔ)疾病混合存在因栓子大小、數(shù)目、遞次脫落、神經(jīng)體液反應不同而表現(xiàn)不同1/2到2/3的DVT無癥狀, 50%以上的DVT患者物理檢查正常診斷手段確診方法的限制VTE危險因素的探尋治療藥物使用對“出血”的顧慮溶栓指征的掌握,77,藥物治療 抗凝治療 溶拴治療 物理治療 間歇氣泵壓迫 IPC 梯度壓力襪 GEC,,主要預防措施,預防措施－物理

42、預防,梯度壓力彈力襪（GCS）,間歇充氣加壓裝置（IPC）,足底靜脈泵（ VFP）,,79,,80,,抗凝藥物的發(fā)展簡史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多個作用靶點，注射,VKAs: 多個作用靶點，口服,LMWHs: 多個作用靶點，皮下注射,直接凝血酶抑制劑: 單個靶點，口服和注射,間接Xa因子抑制劑:雙靶點，注射,直接Xa因子

43、抑制劑單個靶點，口服,現(xiàn)在,DTIs, direct thrombin inhibitors,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Prot

44、ein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,30年代普通肝素進入臨床應用,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,普通肝素抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,84,普通肝

45、素并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008

46、,40年代華法林進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,華法林并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X

47、(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,80年代低分子肝素進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,低分子肝素抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性

48、凝血途徑,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1),低分子量肝素抗凝機制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New

49、 England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,90,低分子肝素并非臨床的最佳選擇,臨床急需新型、口服抗凝藥物…,理想抗凝藥物的特點,口服療效可預測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小,新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…,新型抗凝藥物的研發(fā)

50、,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,組織因子,,內(nèi)源性凝血途徑,Xa因子－理想的作用靶點,Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。一分子Xa因子會催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具

51、有更強的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子對凝血過程有更多不確定的多效性作用。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。,McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57,Esmon, ISTH 2005,Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612,80年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn),,1

52、981-82 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,X

53、a,口服直接Xa抑制劑,2008,2002年磺達肝癸鈉進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,磺達肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑,磺達肝癸鈉抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,戊糖,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,,,普通肝素平均分

54、子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,磺達肝癸鈉作用機制示意圖,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England

55、 Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,磺達肝癸鈉,借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 －只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(2–4.9% vs. 3–5.3%)無需進行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達肝癸鈉預防骨科大手術(shù)后VTE的

56、療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當可能增加出血風險在單個研究中，磺達肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達到統(tǒng)計學顯著性差異在薈萃分析中，磺達肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra®. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162

57、:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C

58、,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2004年希美加群進入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,2006年因為肝臟毒性而撤市,2008年達比加群 -- 直接IIa抑制劑,達比加群Dabigatran,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,達比加群與依諾肝素相比預防VTE的療效及安全性均相似,達比加群III

59、期臨床試驗的匯集分析RE-MODEL: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次RE-MOBILIZE: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù): 依諾肝素 30 mg 一日兩次 RE-NOVATE: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次,Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85.,*Random effects analysis,,,,,ATIII + Xa

60、 + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2008年利伐沙班進入臨床,,,,,,IIa,靜

61、脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,利伐沙班– 直接Xa因子抑制劑,利伐沙班Rivaroxaban,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,利伐沙班： 第一個口服直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥（Xarelto®) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特異性、競爭性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、

62、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程,Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.,,,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子與利

63、伐沙班的復合物,,,利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質(zhì),生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時血藥濃度達峰值）平均終末半衰期 7－11小時（≥60歲老年人：11－13小時）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及P－gp的底物）多次給藥后無蓄積 無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測,Kubitza et a

64、l. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004,NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug,106,介入科,血管外科,呼吸科,ICU,普通外科,老年科,腫瘤科,骨科,內(nèi)分泌,神經(jīng)科,腎科,兒科,婦產(chǎn)科,血栓動脈及靜脈外科和內(nèi)科,心臟科,血栓栓塞性疾病——“漫山

65、遍野”,神經(jīng)外科,血液科,泌尿外科,創(chuàng)傷外科,心胸外科,拜瑞妥首個獲批的適應癥,【適應癥】：用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。,,拜瑞妥的未來適應癥,全球臨床研發(fā)計劃,內(nèi)科急癥住院患者VTE預防,急性VTE的治療及其二級預防,AF（房顫患者）腦卒中預防,ACS（急性冠脈綜合癥）的二級預防,US National Institutes of Health. www.clinicaltrials.gov.