乙型肝炎的診療

1、熱烈歡迎，各位醫(yī)生！ 互相交流，共同提高！,乙型肝炎的 診療現(xiàn)狀,,對于HBV的已知和未知 宿主免疫應(yīng)答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望,進展 與 挑戰(zhàn) 并存,,關(guān)于HBV的已知和未知,HBV感染肝細胞的病理生理過程 知之甚少,HBV cccDNA 的穩(wěn)定性,HBV的異質(zhì)性,,HBV的感染過程,HBV 的 “庇護所”,膽管上皮細胞腎小球系膜和血管襻內(nèi)皮細胞胰

2、島細胞外周血單個核細胞（PBMC）,作用：慢性 HBV 感染的發(fā)展、感染的再活動、 移植肝的再感染、抗病毒治療后的復(fù)發(fā),Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135,HBV cccDNA,每個感染肝細胞核中含30~40cps，形成 穩(wěn)定的 cccDNA 池 (Minichromosome) 調(diào)節(jié)機制不明

3、當(dāng)前尚無任何藥物能直接作用于cccDNA 抑制HBV復(fù)制的藥物即使長期應(yīng)用也不 能清除 cccDNA 即使 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換，肝臟內(nèi)仍有 cccDNA 和 HBV DNA Blackberg J et al. J Hepatology 2000; 33(6):992 Komor

4、i M et al. J Hepatology 2001; 35(6):798 Lewin S et al. Antiviral Research 2002; 55:381,HBV 的異質(zhì)性 基因型,基因型 * 地理分布

5、 A 西北歐、北美、非洲 B 中國、東南亞 C 中國、遠東 D 地中海區(qū)、印度、

6、中東 E 西非 F 中南非、波利尼西亞 G 法國、美國 * 根據(jù) HBV 全序列中核

7、苷酸差異≥8% Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:

8、S90,,HBV 基因型的臨床意義,自發(fā)性 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 B 型早于 C 型,肝病活動性及進展為肝硬化、肝癌的危險性 C 型高于 B 型 (<45歲）,對干擾素治療應(yīng)答 A 型優(yōu)于 D 型 B 型優(yōu)于 C 型,Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90

9、 Sumi H, et al. Hepatology 2003; 37(1):19 Yuen MF, et al. Hepatology 2003; 37(3): 562,HBV 的異質(zhì)性 變異和突變,HBV DNA多聚酶不具備校正活性 變異可見于HBV序列的任何部分 循環(huán)中的病毒可存在許多準(zhǔn)種（quasis

10、pecies) 任何與已發(fā)表的野生型序列不同的的變異 均可稱為“變異株”（variant) 只有在特定的選擇壓力下出現(xiàn)的并且被證實 有特殊表型者稱之為“突變株”（mutant）

11、 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,,HBV多聚酶YMDD基序中，M 204 I/V 變異， 后者常伴有 L 180 M變異

12、 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,,具有臨床意義的幾種突變株,S基因“a”決定簇 G 145 R 變異，與抗HBs 的親和力降低,前C區(qū) G1896A 變異，TAG 為終止密碼子,C區(qū)啟動子 A1762T 和 G1764A 的雙變異， 前C區(qū)mRNA的產(chǎn)生減少,對于HBV的已知和未知 宿主

13、免疫應(yīng)答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望,進展 與 挑戰(zhàn) 并存,,宿 主 的 免 疫 應(yīng) 答,國人感染HBV起始于幼齡期,長期免疫耐受性,疾病譜的多樣性,清除感染肝細胞的復(fù)雜性,免疫清除的雙刃性,,國人感染HBV起始于幼齡期,幼齡感染 成年感染,,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 <1%暴發(fā)肝炎,非活動性攜帶 慢性肝炎 （H

14、BeAg ） （HBeAg +/ ）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活動性攜帶 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,15~20%肝硬化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,A

15、LT,免疫耐受 免疫清除 非活動性攜帶狀態(tài) 再活動,慢性HBV感染的自然病程,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,幼齡感染者多維持長時間免疫耐受,高水平病毒血癥,高水平 HBeAg,ALT/AST 持續(xù)正常,肝組織學(xué)正?；蜉p微改變,至今不能改變免疫耐受狀態(tài),對當(dāng)前的抗病毒治療無應(yīng)答,免 疫 耐 受 狀 態(tài),非活動性HBsAg攜帶狀態(tài),HBsAg陽性 > 6個月

16、HBeAg陰性， 抗－HBe陽性 血清HBV DNA < 105 拷貝/ml ALT/AST 持續(xù)正常 肝活檢（非必需）無明顯肝臟炎癥, 炎癥壞死計分 < 4,,Lok ASF et al. Hepatology 2001; 34(6):1225 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120(7):1828,(Inactive HBs

17、Ag carrier state),相對穩(wěn)定，約25%病情重新激活,慢性HBV感染,HBsAg + HBsAg –,HBeAg + HBeAg –

18、 抗HBc + 抗HBc –,HBeAg + HBeAg – 非活動性 抗HBs – 抗HBs + 抗HBs – 慢乙肝 慢乙肝 攜帶者,(Occult HBV Infection),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DNA陽性率高 HBsAg 很低,DNA陽性率中等 可能已恢復(fù)仍有低

19、水平DNA,DNA陽性率低 感染已恢復(fù) 標(biāo)志物消失極少為變異株不產(chǎn)生標(biāo)志物,,,,,,,Conjeevaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1): 204Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828Hu KQ. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243,疾病譜的多樣性,疾病譜與血清HBV DNA 水平,標(biāo)志物陰性(按

20、血庫篩查標(biāo)準(zhǔn))HBsAg -, 抗-HBc +HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常HBsAg +, HBe-血清轉(zhuǎn)換 (自然或治療后轉(zhuǎn)換)HBsAg +, HBeAg +, ALT ?HBsAg +, HBeAg -, ALT ?,,,,,,,,,,,,,101,102,103,104,105,106,107,108,109,1010,1011,,HBV DNA (copies/mL),,,,,,,,<1

21、0%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,疾病譜與肝臟 HBV DNA 含量,,,疾病譜 肝臟 HBV DNA（拷貝/微克）,,活動性感染 34,000 - 3,900,000 非活動性感染 7,400 - 17,000 隱匿性感染 100 - 2,000,,Cacciola I et al. Hepatology 2000; 31(2):507,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,弱 免疫清除力 強,HBV DNA,,最低檢測水平,PCR,巢式PCR,HBeAgHBsAg,慢乙肝,非活動性攜帶狀態(tài),隱匿性乙肝,恢復(fù),,免疫清除力與臨床疾病譜,Torbenson M et al. Lancet Infect Dis 2002;2:479,高,低,,,,,,,,,,CD8+ CTL,,巨噬細胞,NK細胞,CD4+ Th,Th1-IFN

23、γ、TNFβ、IL-2,Th2-IL-4、5、6、9、10,CD95L（fasL） TNFα,,,,,溶細胞性,,,,,,,,清 除 HBV 的 復(fù) 雜 性,細胞凋亡,非溶細胞性,感染HBV的肝細胞,,,,,變性 壞死 小葉支架塌陷 纖維化 假小葉 肝硬化,,,,,,,,,,,HBV 復(fù)制,免疫清除,功能性肝細胞,纖維瘢痕組織,門靜脈壓力,,,免 疫 清 除 的 雙 刃 性,反復(fù)發(fā)作,,,對于HBV的已知和未知

24、 宿主免疫應(yīng)答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望,進展 與 挑戰(zhàn) 并存,,目前的治療水平,“保肝”、降酶的利與弊,免疫調(diào)節(jié)劑,實施抗病毒治療的難度,正確認識 HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換,正確選擇抗病毒治療的適應(yīng)證,,甘草酸制劑、苦參堿制劑、聯(lián)苯雙酯等有不同的 降酶、緩解肝臟炎癥作用 適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒治療 無效者 部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復(fù),“保肝”、降酶

25、藥大多缺乏基礎(chǔ)藥理研究，臨床治療 試驗不規(guī)范 目前尚無特別有效的“保肝”藥 轉(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度后的肝臟病變?nèi)绾危?緩解？繼續(xù)？,******************************************,,“保肝”、降酶的利與弊,腎上腺皮質(zhì)激素 已證明治療慢乙肝弊多利少 撤藥后的抗病毒治療不宜推薦胸腺肽 活性成分為thymalfasin（日達仙）

26、 誘導(dǎo)T細胞的成熟和分化 單一治療慢乙肝效果不顯著 正在進行全球性III期抗病毒聯(lián)合 治療試驗,免 疫 調(diào) 節(jié) 劑,Liao YF et al. Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP. Hepatology 2000;32(3):663,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,病人存活率 (%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,乙肝肝硬化的五年存活率,代償性肝硬化,失代償性肝硬化,14%,55%,終末期乙肝的唯一有效治療——肝移植 提示應(yīng)早期抗病毒治療,我國乙肝

28、肝硬化每年死亡50萬-85萬,目的 最大限度地抑制HBV復(fù)制 阻止肝臟的炎癥壞死繼續(xù)進展 實施抗病毒治療的難度——認識問題 病人不理解 滿足于“保肝”、降酶治療 醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實不符： 過高或過低,實施抗病毒治療的難度,抗病毒治療的難度——現(xiàn)實問題 效果有限 只能抑制不能清除病毒 最終效果取決于宿主

29、的免疫狀態(tài) 可能需要反復(fù)進行 適應(yīng)癥局限 治療前的ALT/AST水平 肝組織有明顯炎癥活動 經(jīng)濟問題,,實施抗病毒治療的難度,,謹防步入誤區(qū) ！,,,,“降” 病毒治療,“轉(zhuǎn)陰” 治療,“保肝” 治療,“軟肝” 治療,抗病毒治療,正確認識 HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換,HBeAg 消失與 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換（5 ~ 15%/y） 可自然發(fā)生，或在抗病毒治

30、療中發(fā)生 作為判定療效指標(biāo)的不足之處 只能用于 HBeAg 陽性者 后果之一：疾病終止 后果之二：非活動性HBsAg攜帶狀態(tài) 后果之三： HBeAg 陽轉(zhuǎn)，肝炎再發(fā) 后果之四： HBeAg 陰性慢乙肝,Hsu YS et al. Hepatology 2002

31、; 35(6):1522 Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,,IFN 治療后HBeAg 清除者，隨訪4~8年 ※ 80%~90%維持應(yīng)答 ※ 繼HBeAg 消失后，可出現(xiàn) HBsAg 血清轉(zhuǎn)換

32、 ※ 肝臟失代償者顯著減少 ※ 存活率提高 IFN 治療者 vs 未治療者，隨訪8年 ※ HCC 的發(fā)病率分別為 1.5% vs 12%，p< 0.05 ※ 存活率分別為 98% vs 57%，p < 0.02,干擾素的遠期療效,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,20,0,,80,70,60,50,

33、40,30,20,10,LAM治療3年后的肝組織學(xué)改變,顯著改善,,惡 化,炎癥壞死 橋狀纖維化 無YMDD變異 YMDD變異,n = 63 n = 19 n = 22 n = 41,56%,11% 9% 5%,63%,77%,44%,15%,（ Knodell: Hi

34、stologic Activity Index, HAI ),抗病毒治療的療效判斷標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)答類型 生化學(xué)應(yīng)答：ALT/AST 復(fù)常 病毒學(xué)應(yīng)答：HBeAg 消失和/或HBV DNA 低于檢出水平 組織學(xué)應(yīng)答：壞死炎癥積分降低≥ 2分， 纖維化積分無惡化 聯(lián)合應(yīng)答：生化

35、學(xué) + 病毒學(xué) + 組織學(xué) 應(yīng)答 完全應(yīng)答：聯(lián)合應(yīng)答 + HBsAg 消失,,Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,,抗病毒治療的療效判斷標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)答時限 (療程以一年為例）,,,,,,0 6月 1年

36、 6月 2年,,,Initial EOT Maintained Sustained Durable,初始 治療結(jié)束 維持 持續(xù) 持久,Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,,,,,,,,,,,,,,,,50,40,

37、30,20,10,0,組織學(xué) 改善,HBV DNA 低于400 cps/ml,ALT 復(fù)常,HBeAg血清轉(zhuǎn)換,53%,25%,21%,0%,48%,16%,12%,6%,Adefovir 治療 HBeAg 陽性 慢乙肝,,治療組（n=172）,,對照組（n=170）,（10mg /d x 48w）,應(yīng) 答 率,%,,,未發(fā)現(xiàn) HBV 耐藥變異,,,,,,,,,,,,,,,50,40,30,20,10,0,組

38、織學(xué) 改善,HBV DNA 低于400 cps/ml,ALT 復(fù)常,64%,33%,51%,0%,72%,29%,Adefovir 治療 HBeAg 陰性 慢乙肝,,治療組 （n=123）,,對照組 （n=61）,（10mg /d x 48w）,應(yīng) 答 率,%,,,未發(fā)現(xiàn) HBV 耐藥變異,,60,,70,,,80,抗病毒聯(lián)合治療,干擾素 + 拉米夫定聚乙二醇干擾素 + 拉米夫定

39、 拉米夫定 + 阿德福韋 恩替卡韋 + 阿德福韋,日達仙、泛昔洛韋、利巴韋林、 細胞因子（IL-2、IL-12、GM-CSF…）,,,Lok ASF et al. Hepatology 2001; 34(6):1225 Conjeevaram HS, et al. J Hepatol 2003; 38:S90-103,,,HBV與宿主間錯綜復(fù)雜的生物學(xué)過程,當(dāng)前的認識水平還有待深化,正確