重癥感染與感染控制馮偉

1、重癥感染與感染控制,沈陽市第四人民醫(yī)院ICU馮 偉2013-09-04,主要內容,1、MORSA研究給我們的啟示2、細菌揮發(fā)性代謝產物在HAP和VAP中的診斷價值3、念珠菌呼吸道定植—促進MDR的產生4、如何提高宿主對MDR的去定植能力5、PA的特異性免疫治療6、抗生素霧化吸入對多重耐藥菌HAP的治療7、高萬古霉素MIC的MRSA血流感染治療策略8、益生菌對重癥患者感染性并發(fā)癥的影響,一、MORSA研究給我們的啟示,

2、2007-2012長達五年的研究。ICU、外科病房、康復病房。針對MRSA、VRE、ESBL的檢測及鑒定方法的評價、分子流行病學、感染高危因素、預防措施等。,（一）分子流行病學研究,1、產ESBL大腸桿菌的流行狀況 目的：明確大腸桿菌的克隆群體結構、了解ESBL酶和AMPC頭孢菌素酶的分型、分布特點，掌握MDR大腸桿菌的流行特征。 4個國家（法國、意大利、西班牙、以色列）的五個康復中心同時開始。篩

3、選ESCs并隨機對376株菌株進行序列分型76種，ST131占到41.2%，水解ESCs的B-內酰胺酶中ESBLS分別占94.7%和5.6%，主要以CTX-M、SHV、CMY-2為主。其中CTX-M15更常見。 ESCs為多表達。,（一）、分子流行病學研究,另一項在以色列特拉維夫兩所老年康復病房病例對照研究顯示492個病例中125名檢出ESBL，僅發(fā)生于攜帶者，ST131克隆最為常見。結果表明，大部分產ESBL的大

4、腸桿菌感染患者的感染途徑為交叉感染，不同類型克隆株之間的傳播潛能差異較大。,2.MRSA在希臘的流行現狀,CA-MRSA與HA-MRSA界限模糊。希臘一家三級保健醫(yī)院手術中心一項研究 925例 51人為MRSA帶菌者 15人為CA-MRSA 36人為HA-MRSA,（二）攜帶MRSA危險

5、因素的研究,4個國家、7個康復中心展開研究1204名，其中105人（8.7%）MRSA篩選MRSA陽性。結論：男性 MRSA感染史 外周血管疾病 近期曾收治于長期護理機構 綜合性醫(yī)院住院超過兩周,（三）手衛(wèi)生依從性的研究,2008年6月—2009年1月九個國家10所醫(yī)院33個外科病房直接觀察性研究----評價手衛(wèi)生依從

6、性金標準手衛(wèi)生總體依從性40%左右取決于---衛(wèi)生體系對院感控制的重視程度 地方財政及后勤管理水平,二、細菌揮發(fā)性代謝產物在HAP和VAP中 的診斷價值,,細菌,,不同酶,葡萄糖,氨基酸,脂肪酸,,,,同 化,異 化,生物體的結構成分,供 能,,揮發(fā)性代謝產物 VOCS,,醇類醛類酯類酮類,,機 理,早

7、期診斷----價值,Wojciech Filipial 等金葡菌、銅綠假單胞菌Filipiak等流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌。。。限于體外培養(yǎng)，受培養(yǎng)基成分影響假陽性的情況。,三、念珠菌呼吸道定植—促進MDR的產生,念珠菌定植指呼吸道中存在大量成袍子狀態(tài)生長的念珠菌，并未損傷局部組織或導致感染。（一）定植機制 - 念珠菌識別宿主細胞表面的相應受體，粘附于細胞表面。 - 機體存在合適的氧化-還原電勢

8、、PH值和營養(yǎng)物質等滿足念 珠菌定制的環(huán)境。 - 存在相當數量的念珠菌群。 - 與宿主細胞是一種生態(tài)平衡過程。,,（二）呼吸道細菌-念珠菌交互作用 細菌可以影響真菌的生長或生理狀態(tài)； 真菌反過來也可以影響細菌的行為能力和生存狀態(tài)。交互作用表現在： - 物理作用：細菌與念珠菌菌絲間通過蛋白-蛋白、凝集素-糖類、疏水基-電荷等相互接觸、聚集、黏附

9、，之后在念珠菌菌絲上形成細菌生物膜。 - 化學作用：不同細菌菌體分泌的小分子物質通過形成生物膜或直接侵入真菌菌體等方式影響念珠菌外觀形態(tài)從而改變其生存能力； - 環(huán)境作用：PH值改變可以影響念珠菌菌絲的形成。 - 代謝產物作用：細菌分泌抗真菌分子及毒素直接侵入念珠菌細胞，消耗其養(yǎng)分。如銅綠假單胞菌 - 抗宿主免疫應答作用：細菌真菌之間除了拮抗還有互利作用，相

10、互保護。如金葡菌和念珠菌的協同感染時，形成更大的生物膜。,,（三）呼吸道念珠菌定植對MDR菌的預測價值回顧性研究顯示念珠菌定植促進了VAP的發(fā)生、發(fā)展，尤其對于銅綠感染的患者定植會增強其耐藥性。Hamet研究表明 - 323例VAP患者，181例存在念珠菌呼吸道定植 - 定植組中MDR感染發(fā)生率31.5%，非定植組為23.2%。 - 1/3 患者（27.9%）檢出MDR菌，而MDR菌感染中63. 3%患者出現&#

11、183;念珠菌呼吸道定植。非MDR中為53.2%。 - 結果顯示·在MDR感染中念珠菌定植和患者入住ICU起至VAP發(fā)生之間的時間段均為預測MDR菌感染的獨立危險因素。念珠菌定植是VAP死亡的獨立危險因素。,四、如何提高宿主對MDR的去定植能力,定植與定植抗力---腸道CR能力致病菌定植感染的高危因素 - 機械通氣、 導管植入、 碳青霉烯與三代頭孢菌素的使用、肝移植、腸外營養(yǎng)、手衛(wèi)生不合格、原發(fā)病的嚴重程度及IC

12、U住院天數等,,宿主對MDR的去定植措施 （一）保護腸道微生物屏障 益生菌與腸粘膜上皮細胞上粘附受體而結合，形成膜菌群構成微生物屏障，限制有致病作用的腸道微生物與腸粘膜上皮接觸、黏附和定植?？股乜善茐纳锲琳稀?- 法國RCT研究，ICU患者鼻飼益生菌后產生呼吸道銅綠假單胞菌的定植或感染時間延遲至50天（對照組11天）；VAP發(fā)生率有7.5%將至2.9%。 - 抑酸劑半數以上（59%）系不正當使用。

13、重建胃內酸環(huán)境可減少外源性腸道細菌定植，減少細菌移位造成感染。,,宿主對MDR的去定植措施 （二）腸內營養(yǎng) 腸粘膜表面定植的益生菌群及其代謝產物營養(yǎng)著胃腸粘膜上皮，進而加強腸粘膜的機械屏障、化學屏障、免疫屏障。給予腸內營養(yǎng)可以保護腸道的正常菌群，增加腸道粘膜免疫的效應因子分泌性球蛋白SIGA的表達，保護腸粘膜上皮之間的緊密連接。,,宿主對MDR的去定植措施 （三）增加腸道免疫功能 正常

14、菌群的定植抗力作用直接影響胃腸道粘膜免疫系統的生發(fā)和成熟、腸相關淋巴組織（GALTs）的增長和發(fā)育。 GALTs成熟后形成對腸道原籍菌群的免疫耐受和對外來病原微生物的免疫反應。 維持益生菌數量、恰當補充外源性益生菌、腸內營養(yǎng)以及盡量去除MDR菌定植的高危因素、實行目標性的抗感染策略，對提高宿主去定植能力、防治MDR感染具有重要意義,五、PA的特異性免疫治療,（一）PA的致病機制,,PA,,鞭毛,菌毛,,氣道上皮

15、細胞定植,,,細胞凋亡,T3SS系統,毒素的分泌與注入,,Ⅲ型分泌系統,,PcrV,,（二）特異性免疫治療的種類和機制機制 1.疫苗：相關研究少 2.抗PcrV治療：特異性阻斷PcrV抗體表達 3.抗脂多糖抗體：激活補體 4.抗鞭毛蛋白抗體： 抑制PA的運動,,（三）特異性免疫治療的療效和安全性疫苗的療效與安全性 至今未有上市的疫苗，外膜

16、蛋白疫苗較有前景特異性抗體的療效與安全性 - 抗PcrV抗體 已進入Ⅱ期臨床階段，已有的研究證明降低VAP的發(fā)生率，降低死亡率·，安全性好。Song研究顯示抗體聯合抗生素治療可顯著延長PA重癥肺炎的生存期。,,（三）特異性免疫治療的療效和安全性特異性抗體的療效與安全性 - 抗脂多糖O側鏈抗體 多中心、開放的Ⅱa期臨床實驗，耐受性好，氣道內可檢測出抗體，研究中所有PA肺炎的患者全部存活

17、，肺炎臨床治愈的平均時間為9.0±2.7天,,（三）特異性免疫治療的療效和安全性特異性抗體的療效與安全性 - 抗鞭毛蛋白抗體 研究 顯示MDRPA致死性肺炎動物模型中顯著提高7天生存率（75%vs30%）。 另一研究顯示能明顯降低燒傷動物PA感染的病死率。（16.6%vs75%）。,六、抗生素霧化吸入對多重耐藥菌HAP的治療,（一）可霧化吸入的抗生素種類

18、特點：組織穿透性差； 靜脈血藥濃度高而肺組織濃度低；全身副作用差。氨基糖苷類多粘菌素類 主要是多粘菌素E,主要用于MDRB，包括鮑曼不動、綠膿、肺克等糖肽類 萬古和去甲萬古,六、抗生素霧化吸入對多重耐藥菌HAP的治療,（二）霧化吸入抗生素的適應癥最早應用于肺囊性纖維化、支擴和慢阻肺等氣道解剖結構異常，痰液不易排出，靜脈藥物局部濃度低及生物被膜形成。目前多用于MDRB引起的HAP和VAP臨床治療困難病例多與靜脈聯合，不推

19、薦單獨使用。,六、抗生素霧化吸入對多重耐藥菌HAP的治療,（三）霧化吸入抗生素對MDR的療效Palmer等 革蘭染色陰性—慶大80mgq8h 革蘭染色陽性—萬古120mgqd 結果：霧化吸入組較低耐藥菌發(fā)生率、較短的抗生素暴露時間和較短的MV時間。 對于肺實變和大面積肺不張患者，霧化的局部組織濃度受到質疑。,六、抗生素霧化吸入對多重耐藥菌HAP的治療

20、,（四）霧化吸入抗生素的附加損害誘導耐藥咳嗽、支氣管痙攣、胸悶、呃逆和哮喘等,七、高萬古霉素MIC的MRSA血流感染治療策略,（一）定義高萬古霉素MIC值 MRSA通常是指MIC>2ug/ml的菌株；,方法: 菌株保存在-80℃環(huán)境下；Etest,2001~2005年非萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）和萬古霉素敏感的臨床耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）血流分離株中萬古霉素的MIC漂移情況,圖1. 2001-2

21、005年萬古霉素MIC的分布情況。,百分比,百分比,圖5. 2001-2005年萬古霉素MIC的變化趨勢。實心方塊，MIC≤ 0.5，空心圓圈，MIC = 0.75，空心方塊，MIC = 1.0，空心三角，MIC > 1.0 mg/L。,Is Vancomycin MIC Creep Method Dependent ? Analysis of MRSA susceptibility trends in blood isolate

22、s from North East Scotland from 2006-10Edwards B et al. J Clin Microbiol 2012, 50: 318-25.,共檢測208個MRSA分離株,萬古霉素MIC漂移是否由檢測方法不同造成？2006~2010年蘇格蘭東北區(qū)MRSA血流分離株的敏感性趨勢分析,（a）萬古霉素（倍比稀釋）,（b）萬古霉素（Etest擴散）,保存菌株Etest vs 分離時Etest*,保存

23、菌株BMD vs 分離時Etest*,自動檢測（vitek2） vs 分離時Etest?,保存菌株BMD vs 保存菌株Etest ?,保存菌株Etest vs 分離時Etest*,保存菌株BMD vs 分離時Etest*,自動檢測（vitek2） vs 分離時Etest?,保存菌株BMD vs 保存菌株Etest ?,百分比（%）,百分比（%）,科隆城區(qū)金黃色葡萄球菌血流感染分離株中的hVISA發(fā)生率低，且尚無證據表明發(fā)生了MIC漂

24、移,圖1. 2000~2010年萬古霉素、替考拉寧和達托霉素對313個MRSA血流分離株的平均MIC值,萬古霉素MIC,替考拉寧MIC,達托霉素MIC,各年的平均MIC值,分離株：2000~2010年前瞻性地從科隆城區(qū)235例血流感染（BSI）住院患者中收集了313株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）分離株。為捕捉可能出現的治療中萬古霉素MIC升高，還納入持續(xù)性血流感染患者的后續(xù)血培養(yǎng)分離株（如BSI持續(xù)4天）。另外還納入2006

25、~2008年102株甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）血流分離株和57株隨機選擇的1984~2000年MSSA。異質性耐藥萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（hVISA）檢測：使用Macro E-test法檢測萬古霉素和替考拉寧的MIC，hVISA陽性結果為萬古霉素MIC ≥8 mg/L、替考拉寧≥12 mg/L。1,結論,科隆城區(qū)MRSA和MSSA血液分離株中hVISA發(fā)生率很低，未檢測到VISA株未觀察到萬古霉素和替考拉寧發(fā)

26、生MIC漂移,接受重復MIC檢測的分離株采用與最初MIC檢測分離株相同的低溫儲存方法，在一周內使用96孔微量滴定板分3批檢測。,Lack of upward creep of glycopeptide MICs for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolated in the UK and Ireland 2001–07R. Reynolds et al. J

27、 Antimicrob Chemother 2012; 67: 2912–2918,2001~2007年糖肽類在英國和愛爾蘭耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）分離株中的MIC并未向上漂移,圖5. 重復檢測結果顯示不存在MIC向上漂移的情況。圖示對271個MRSA分離株進行MIC重復檢測，在每個年份的幾何平均數及95%CI，黑色趨勢線由log（MIC）線性回歸按分離株年份估算得出。,萬古霉素,替考拉寧,,Van Hal的系統評價顯示，

28、萬古MIC>2ug/ml的MRSA血流感染使用萬古霉素治療的失敗率明顯增高（OR：2.69；95% CI，1.60-4.51；P1ug/ml病死率即明顯增加。,,（三）高危因素與高?；颊週ubin觀察272例MRSA血癥患者，19%的菌株MIC值>2ug/ml，通過多因素回歸模型建立評分系統： -年齡>50歲 3分 -先前萬古的使用 2分 -MRSA血流感染史 2分 -肝硬化史 2分

29、 -留置非隧道式的中心靜脈導管 1分 評分>4分的患者其預測高萬古霉素MIC值MRSA血流感染的敏感性為75%，特異性為59%。,,（三）高危因素與高危患者Kullar等研究納入320例MRSA血流感染患者，52.5%萬古治療失敗，其中以下是預測萬古霉素治療失敗的高危因素： -感染性心內膜炎 -醫(yī)院獲得性感染 -初始萬古霉素谷濃度低于15ug/ml -MIC值>1mg/l,,（四）高萬

30、古霉素MIC的MRSA血流感染治療選擇抗生素以外策略萬古療效評價 - AUC/MIC≥400是萬古霉素藥效學的最佳指標，如MIC≤1ug/ml，達此目標需萬古霉素濃度為15-20ug/ml；如果MIC≤0.5ug/ml，均能達標。如果MIC≥2.0ug/ml，均不能達標。 1. MIC≤2ug/ml ，臨床有效繼續(xù)用。無效換藥替代萬古。 2. MIC≥2.0ug/ml（VISA或VRSA），替代萬古。

31、- 如何判斷失??？ - 一周左右菌血癥持續(xù)存在，藥物調整。需綜合考慮以下情況： - 患者的整個治療反應； - 萬古霉素的谷濃度； - 藥敏試驗； - 感染灶處理情況。,,（四）高萬古霉素MIC的MRSA血流感染治療選擇新藥應用 - 達托霉素 如萬古MIC ≥ 1ug/ml，使用達托霉素治療失敗率下降。

32、 萬古MIC≥2.0ug/ml的菌株，可能同時對達托霉素耐藥。 - 利奈唑胺 - 其三期臨床顯示與萬古霉素比較可能增加CRBSI的風險，然而亞組分析表明;對于G+均導致的CRBSI，利奈唑胺并不劣于萬古，單純金葡菌CRBSI的患者病死率降低。 - 利奈唑胺的另一項研究治療35例經過5天合理抗生素治療仍然持續(xù)MRSA血癥的患者 ，72小時利奈唑胺血培養(yǎng)陽性率明顯降低，歸因病死率也明顯下降

33、。 - 達福噴丁 對于感染性心內膜炎和沒有明確感染源的患者治療效果差。 - 替加環(huán)素 FDA批準復雜腹腔感染、皮膚軟組織感染，不推薦用于MRSA血流感染。 - 其他 TMP-SMX 、利福平。,八、 益生菌對重癥患者感染性并發(fā)癥的影響,（一）益生菌對腸道微生態(tài)環(huán)境的作用提高腸上皮細胞粘蛋白的表達，促進腸上皮形成黏液屏障，阻止大腸桿菌的入侵與黏附。有抗菌作用，可促進上皮細胞表達和分泌抗微生物肽；可以直接生成短鏈

34、脂肪酸，抑制和殺滅條件致病菌。分泌醋酸和乳酸，減低腸液PH值，抑制一些以出血性大腸桿菌為代表的致病菌的增值。通過附著在腸上皮細胞和粘液層來抵抗腸道致病菌侵入通過免疫調理作用減弱由致病菌誘發(fā)的炎癥反應,八、 益生菌對重癥患者感染性并發(fā)癥的影響,（二）重癥患者腸道內微生態(tài)環(huán)境的變化嚴重疾病、應激狀態(tài)、炎癥反應、營養(yǎng)途徑的改變、腸道低灌注以及藥物的應用（抗生素、抑酸藥等）可導致益生菌減少，條件致病菌增多（PPMs）,八、 益生菌對重

35、癥患者感染性并發(fā)癥的影響,（三）外源性益生菌對重癥患者感染性并發(fā)癥的影響益生菌與VAP - Schultz MJ 薈萃分析中納入了八項研究，3項顯著降低VAP，4項研究顯示降低VAP的趨勢。 - SiemposⅡ薈萃分析中納入了五項RCT研究共481例機械通氣患者。研究顯示降低VAP發(fā)生率。益生菌與AP 不能有效預防AP相關感染并發(fā)癥。,八、 益生菌對重癥患者感染性并發(fā)癥的影響,（三）外源性益

36、生菌對重癥患者感染性并發(fā)癥的影響益生菌與手術和創(chuàng)傷 - Kinoross JM 等針對擇期手術應用益生菌 薈萃分析顯示降低術后感染的發(fā)生率。 - Tan M 等證實針對顱腦損傷患者，給予益生菌21天，減低院內感染的發(fā)生率。 不能有效預防AP相關感染并發(fā)癥。其他 Liu KX等薈萃分析12個研究，1546個患者，顯示益生菌顯著降低HAP發(fā)生率，但樣本較小，需要更多多中心的研究。,CPR 和 PCT,

37、Meta-Analysis: PCT and CRP? CID 2004:39,,Meta-Analysis: PCT and CRP? CID 2004:39,重度膿毒癥 vs 全身炎癥反應綜合癥,Müller B, Crit Care Med (2000) 28:977-983,1- 特異性,1- 特異性,靈敏度,0,1,1,0,PCT,乳酸鹽,CRP,IL-6,,,,,,,,,0,1,,靈敏度,1,0,,,,,,PCT

38、+ 臨床診斷 AUC:0.94,單獨的臨床診斷 AUC:0.77,,,Harbarth S, Am J Respir Crit Care Med (2001) 164:396-402,PCT優(yōu)于CRP、IL 、乳酸鹽,Cytokines ( IL-6, IL-10, TNF-α)白細胞介素,快速上升,下降 CRPC反應蛋白延遲釋放,下降,,Procalcitonin(PCT)快速上升 : 3-4 hours快速下降,半衰期接近

39、24小時 快速回饋反應治療成效(每24小時降低50%濃度)不被類固醇等藥物治療影響,膿毒血癥中，不同標志物的動力學變化,Kim KE, . Korean J Lab Med. 2010 Apr;30(2):153-9,非感染、導管相關性菌血癥、膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒癥休克,PCT,CRP,各組PCT水平有顯著差別（P<0.05），且與疾病嚴重程度成正相關PCT是可靠的診斷指標,,PCT幫助排查凝固酶陰性葡萄球菌血培養(yǎng)污染

40、,Infection 2007; 35: 352–355,,,隨著感染嚴重程度的發(fā)展進程，PCT呈現連續(xù)性的升高,,逐步降低的PCT濃度水平，可以反映出成功的抗生素治療策略,Typical course of PCT serum level according topatient’s response to antibiotic treatment. (n=109),F. Stüber, University Bonn,

41、 Lecture at ISICEM, Brussels 2001,(~50% reduction of PCT per day after treatment Indication for success of therapeutic intervention)每24小時降低50%PCT濃度,,PCT清除率用于評估ICU膿毒癥患者預后的臨床研究,PCT清除率用于評估ICU膿毒癥患者預后的臨床研究,PCTc-5 =0.58 PCTc