輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原1

1、1《輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則（草案）輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則（草案）》田金洲12時(shí)晶1張新卿3畢齊4馬辛5王志良6李曉斌6盛樹力3李林3吳振云7房立巖1趙曉東1苗迎春1王蓬文1任映1尹軍祥1王永炎8首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金輕度認(rèn)知損害聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目組Z1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院老年病科北京1007002.湖北中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部湖北武漢4300613.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京1000534.首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京10

2、00295.首都醫(yī)科大學(xué)北京安定醫(yī)院老年病科北京1000886.華北制藥集團(tuán)制劑有限公司河北石家莊0500157.中國科學(xué)院心理研究所老年心理研究中心北京1001018.中國中醫(yī)科學(xué)院臨床基礎(chǔ)研究所北京100700摘要摘要:輕度認(rèn)知損害(mildcognitiveimpairmentMCI)是指一個(gè)有輕度認(rèn)知缺損但沒有癡呆的疾病分類單元是癡呆發(fā)病的預(yù)警信號和新的療法靶點(diǎn)。歐洲MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)及其診斷程序更加符合MCI綜合征的異質(zhì)性特征基于

3、此首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金MCI聯(lián)合攻關(guān)組提出MCI的診斷方法包括臨床、神經(jīng)心理、機(jī)能、神經(jīng)影像和遺傳檢測診斷程序分為三步。第一確定MCI綜合征必須符合下列條件:(1)來自患者和(或)家庭成員的認(rèn)知主訴(2)患者和(或)知情者報(bào)告在過去一年內(nèi)相對于先前的認(rèn)知功能有所下降(3)認(rèn)知障礙由臨床評估證實(shí)在記憶和(或)其他認(rèn)知領(lǐng)域出現(xiàn)損害(4)日常生活活動(dòng)保存復(fù)雜的工具性機(jī)能未受損或有非常輕微的損害(5)無癡呆。第二辨認(rèn)MCI亞型即記憶型MCI、單個(gè)非

4、記憶區(qū)域MCI以及多個(gè)區(qū)域MCI。第三盡可能明確亞型的發(fā)病原因潛在原因有阿爾茨海默病、血管性癡呆和其他神經(jīng)變性癡呆如額顳葉癡呆、路易體癡呆、語義型癡呆以及創(chuàng)傷、感染、中毒、營養(yǎng)或內(nèi)分泌缺乏等。推薦的輔助檢查包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿素氮、血肌酐、游離甲狀腺素、甲狀腺刺激激素、白蛋白、肝功能、血清維生素B12和鈣CT(最好是MRI)是強(qiáng)制性的神經(jīng)影像學(xué)檢查。其療效觀測指標(biāo)有(1)主要結(jié)果:癡呆或AD轉(zhuǎn)化的可能性(2)次級結(jié)果:認(rèn)知和機(jī)能(3)補(bǔ)

5、充結(jié)果:中醫(yī)證候(4)APOEε4攜帶者:攜帶狀態(tài)對癡呆進(jìn)展率或AD轉(zhuǎn)化率的影響并比較治療效果。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞:認(rèn)知障礙診斷技術(shù)和方法指導(dǎo)方案輕度認(rèn)知損害(mildcognitiveimpairmentMCI)指一個(gè)有輕度認(rèn)知缺損但沒有癡呆的疾病分類單元[12]是介于正常與癡呆之間的過渡狀態(tài)[3]。研究表明MCI是癡呆的高危因素在老年人中的發(fā)生率大約為5.3%[2]并以每年15%、每2年40%以及每3年53%的比率發(fā)展為癡呆[4]。因此M

6、CI目前已被廣泛接受為癡呆發(fā)病的預(yù)警信號和新的療法靶點(diǎn)[5]。輕度認(rèn)知損害綜合征有3個(gè)亞型[6]:記憶型輕度認(rèn)知損害(amnesiamildcognitiveimpairmentaMCI)、單一的非記憶區(qū)域輕度認(rèn)知損害或稱為非記憶型輕度認(rèn)知障礙(singlenonmemymildcognitiveimpairmentsnmMCI)和多個(gè)區(qū)域的輕度認(rèn)知損害或稱為認(rèn)知型輕度認(rèn)知損害(multipledomainsmildcognitivei

7、mpairmentmdMCI)。aMCI是以記憶缺失或單純記憶減退為表現(xiàn)其他認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完整aMCI主要進(jìn)展為阿爾茨海默病(AlzheimerdiseaseAD)snmMCI指單一語言障礙或單一執(zhí)行功能障礙或單一視空間功能障礙依損害的認(rèn)知區(qū)域可以進(jìn)展為原發(fā)性進(jìn)行性失語或額顳葉癡呆(frontaltempaldementiaFTD)或路易體癡呆(LewybodydiseaseLBD)。mdMCI的嚴(yán)重程度達(dá)不到癡呆標(biāo)準(zhǔn)可能進(jìn)展成AD也

8、可能進(jìn)展為血管性癡呆(vulardementiaVaD)或其他癡呆和非癡呆疾病。此外進(jìn)展為AD的MCI患者中76%為APOEε4等位基因攜帶者[7]。2000年后美國食品與藥品管理局(FoodDrugAdministrationFDA)已將MCI作為癡呆療法的新靶點(diǎn)批準(zhǔn)了包括多奈哌齊、維生素E、煙堿和羅格列酮在內(nèi)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[89]。2006年歐洲阿爾茨海默病協(xié)會(EuropeanConstiumonAlzheimerdiseaseE

9、ADC)MCI工作小組提出了MCI綜合征的診斷程序[10]使確定癡呆的高危險(xiǎn)患者成為可能并建立了更具體、更合適的早期治療策略。為滿足我國癡呆防治的需求編制適合于我國臨床的MCI臨床研究指導(dǎo)原則已經(jīng)成為急需解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。為此由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院和北京安定醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家組成的MCI聯(lián)合攻關(guān)組共同申請了首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金會33排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7~9]確立排除標(biāo)準(zhǔn)具體包括以

10、下幾個(gè)方面。(1)任何引起癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括AD、帕金森病、VaD、亨廷頓病、正常壓力腦積水、腦腫瘤、進(jìn)行性核上性麻痹、癲癇、慢性硬膜下血腫及多發(fā)性硬化有嚴(yán)重頭外傷史伴有持續(xù)神經(jīng)功能缺損或已知的腦結(jié)構(gòu)異常。(2)既往2年內(nèi)患抑郁癥漢密爾頓抑郁評定量表得分大于或等于12分(共17項(xiàng)計(jì)52分)或符合精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊Ⅳ(DiagnosticStatisticalManualofMentalDisdersⅣDSMⅣ)診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他精神

11、疾病。(3)既往2年內(nèi)有酒精、藥物濫用或依賴史(DSMⅣ)。(4)任何顯著的系統(tǒng)性疾病或可能導(dǎo)致難以依從試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不穩(wěn)定醫(yī)學(xué)情況包括:①既往5年內(nèi)有腫瘤病史(轉(zhuǎn)移性皮膚癌除外)②既往有心肌梗死、不穩(wěn)定或嚴(yán)重心血管疾病史包括心絞痛或靜止?fàn)顟B(tài)下有癥狀的心衰③臨床上顯著的阻塞性肺病或哮喘④臨床上顯著的和不穩(wěn)定的胃腸疾病如胃潰瘍或既往2年內(nèi)有活動(dòng)性或隱匿性胃腸道出血病史⑤臨床上一組篩選測驗(yàn)中有顯著性的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常(血液學(xué)、凝血酶原時(shí)間、化學(xué)、

12、尿檢驗(yàn)、心電圖)⑥胰島素依賴型糖尿病或未控制的糖尿病⑦未控制的高血壓(收縮壓大于170mmHg或舒張壓大于100mmHg)⑧既往2年內(nèi)有臨床上顯著的肝病、凝血紊亂或維生素K缺乏病史。(5)篩選前30d內(nèi)使用過藥物療法包括:①中樞性β受體阻滯劑、麻醉藥、甲基多巴和可樂定②抗帕金森病藥物如篩選前2個(gè)月內(nèi)使用過左旋多巴、金剛烷胺、溴麥角環(huán)肽、丙基麥角靈和司來吉蘭③神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥和麻醉性鎮(zhèn)痛劑④苯二氮卓類(地西泮)和巴比妥類藥物⑤短效抗焦慮劑或鎮(zhèn)靜

13、性睡眠激素的使用每周多于2次(注意篩選前72h內(nèi)不得使用鎮(zhèn)靜劑)⑥無明顯膽堿能副作用的抗抑郁藥在劑量改變或起效期⑦激素⑧有明顯膽堿能或抗膽堿能副作用的藥物(如吡啶斯的明、三環(huán)抗抑郁藥、氯苯甲嗪、奧昔布寧)⑨抗癲癇藥(苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平)⑩華法林(芐丙酮香豆素)。(6)篩選前30d內(nèi)使用過治療AD或癡呆的任何臨床試驗(yàn)藥物例如維生素補(bǔ)充劑(包括維生素E)、多種維生素、鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛以及新近被認(rèn)可的其他藥物療法。(7)研究

14、者認(rèn)為不能依從研究程序的受試者。4證候診斷標(biāo)準(zhǔn)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)近幾年中醫(yī)證候被作為MCI臨床研究對象和中藥新藥臨床適應(yīng)癥是從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)角度防治MCI的新途徑和新靶點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[18~20]確立證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。常見證候有脾腎虧虛、氣血不足、痰濁蒙竅、瘀血阻絡(luò)、陰虛陽亢、熱毒內(nèi)盛以及腑滯濁留。根據(jù)積分可能診斷為單一證候如痰濁證或血瘀證但更多的是復(fù)合證候如痰瘀互阻和脾腎虧虛等。同一證候下的各個(gè)癥狀分值的高低對所屬證候診斷的貢獻(xiàn)值各癥狀所得分值相加即為

15、該證候的總分證候最高分為30分?！?分為某一證候診斷成立7~14分為輕度15~22分為中度23~30分為重度。(1)脾腎虧虛:腰酸(3分)腰酸腿軟(4分)腰脊酸痛(5分)耳鳴如蟬(2分)耳聾(3分)耳輪萎枯或發(fā)涼(4分)大便溏或初硬后溏(2分)小便失禁(3分)二便失禁(4分)手足不溫或發(fā)涼(1分)畏寒(2分)發(fā)脫(1分)齒動(dòng)(2分)齒脫(3分)尿后余瀝(2分)夜尿頻多(3分)性功能減退(1分)陽萎(2分)舌尖紅(1分)舌淡(2分)舌淡、

16、舌邊有齒痕(3分)苔薄白(1分)苔薄白膩(2分)苔白而水滑(3分)脈弱或無力(1分)。(2)氣血不足:神疲乏力或少氣懶言(2分)語聲低怯或咳聲無力(3分)倦怠嗜臥(4分)稍動(dòng)即汗(3分)自汗?jié)褚?4分)食少腹脹(1分)便秘而軟(2分)大便溏或初硬后溏(3分)肢體癱軟(2分)午后足腫(2分)手撒肢冷(4分)輕微活動(dòng)即心悸(2分)安靜時(shí)常心悸(3分)怔忪不安(4分)面唇不華(1分)面色萎黃(2分)面唇蒼白(3分)指甲蒼白(1分)指甲蒼白變形