藥品注冊法規(guī)及程序總結

1、藥品注冊相關法規(guī)與程序,2014-03-14,我國注冊相關主要法規(guī)及技術指導原則,《藥品注冊管理辦法》（局令第28號） 2007.10.1實施《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》 2008.5.23發(fā)布執(zhí)行 《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》 2008.5.13發(fā)布《已上

2、市中藥變更研究技術指導原則》 2011.11.16發(fā)布,藥品注冊的定義,藥品注冊 是指CFDA根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。（3） 研究?申請?審查?審評?審批?批件,現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查,批準文號… …,新藥申請仿制藥申請

3、 新產品進口藥品申請補充申請再注冊（文號有效期為5年）,,,藥品注冊申請分類（11、12、45）,,新產品注冊,新藥： 未曾在中國境內上市銷售的藥品仿制藥 SFDA已批準上市的已有國家標準的藥品,國內上市,,No新藥,,Yes仿制藥,藥品注冊申請分類（11、12、45）,,,新藥程序,未在國內外上市銷售的藥品1.6 已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥 改變給藥途徑

4、且尚未在國內外上市銷售的制劑 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品3.3 改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑 3.4 國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑（緩、控釋制劑，靶向制劑） 仿制藥,藥品注冊分類—化學藥品,新藥證書,,,新藥程序,未在國內上市銷售的從植物、動

5、物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。,藥品注冊分類—中藥,五年,藥品注冊階段,動態(tài)生產現(xiàn)場檢查,,新藥,動態(tài)生產現(xiàn)場檢查,,仿制藥,省/市局,國

6、家局,動態(tài)生產現(xiàn)場檢查,,省/市局,,藥品注冊各階段應研究的內容,申請臨床階段應研究的內容（臨床前研究）：（21） 藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究。 ※工藝、質量、穩(wěn)定性、動物藥理、毒理 申請上市（生產）階段應研究的內容： 臨床研究：包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗和生物等

7、效性試驗（BE）；（30）補充的藥學、藥理、毒理研究。臨床批件中要求完成的研究工作,,藥品注冊程序,申請,審查,技術審評,行政審批,,,,新藥注冊程序,申請臨床資料申報?省局受理?省局靜態(tài)現(xiàn)場核查?CFDA藥審中心技術審評?CFDA發(fā)臨床批件申請生產/上市完成臨床試驗后申報?省局受理?省局靜態(tài)現(xiàn)場核查，抽樣三批省檢?CFDA藥審中心技術審評?CFDA認證中心動態(tài)現(xiàn)場檢查一批，抽樣省檢?CFDA核發(fā)注冊批件,仿制藥注冊程序,申請

8、臨床資料申報?省局受理?省局靜態(tài)研制現(xiàn)場核查，同時動態(tài)生產現(xiàn)場檢查三批，抽樣省檢?藥審中心技術審評?CFDA發(fā)臨床批件申請生產/上市完成臨床試驗后申報?省局臨床試驗現(xiàn)場核查?藥審中心技術審評?CFDA核發(fā)注冊批件,現(xiàn)場檢查,《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》 2008.5.23發(fā)布執(zhí)行研制現(xiàn)場核查（靜態(tài)）藥學研究藥理毒理研究臨床研究生產現(xiàn)場檢查（動態(tài)）生產工藝GMP,研制現(xiàn)場核

9、查（靜態(tài)）,研制現(xiàn)場實地確證，審查原始記錄，確認申報資料真實性、準確性和完整性硬件：儀器、設備、廠房、設施、人員軟件：（文件、記錄與資料的一致性，邏輯性）原輔料、包材來源發(fā)票（時間、數(shù)量）、臺帳、供應商資質、廠家出廠檢驗報告、入廠檢驗報告工藝規(guī)程、批生產記錄、樣品臺帳試驗原始記錄、抽查圖譜在儀器上溯源對照品、對照藥：記錄、臺帳、發(fā)票、實樣研制的樣品、穩(wěn)定性留樣,生產現(xiàn)場檢查（動態(tài)）,實地檢查批量生產過程，確認實際生產工藝

10、與申報的生產工藝相符，同時檢查GMP符合性。 =GMP檢驗，國家局認證中心選派檢查員3～5人首次會?文件檢查?動態(tài)生產現(xiàn)場檢查（現(xiàn)場封樣送檢）?末次會,生產現(xiàn)場檢查（動態(tài)）,研發(fā)、注冊及生產現(xiàn)場檢查準備情況匯報品種的研發(fā)歷程與注冊申報過程接受注冊生產現(xiàn)場檢查準備工作情況人員培訓情況原輔料、包材檢驗及供應商情況生產線的設備、設施與該產品生產需求情況批量確定以及生產規(guī)模情況生產工藝驗證，包括設備能力、批量、清潔

11、驗證中間體、成品質控及檢驗情況，是否有委托檢查產品穩(wěn)定性考察情況檢查品種現(xiàn)場生產安排情況質量體系運行及GMP執(zhí)行情況，上次GMP認證缺陷整改情況,生產現(xiàn)場檢查（動態(tài)）,機構與人員：組織機構、培訓記錄廠房與設備、設施：批量與設備匹配設備型號、編號設備驗證設備使用記錄新增品種變更評估與批準,生產現(xiàn)場檢查（動態(tài)）,原輔料與包材來源與資料一致；供應商審計購入、儲存、發(fā)放、使用制度；記錄；入廠檢驗報告樣品批量生產過程：

12、從稱量投料到成品每個關鍵工序、關鍵工藝參數(shù)：一致工藝規(guī)程、批生產記錄、工藝驗證是否支持批量生產的關鍵工藝參數(shù)清洗方法是否經過驗證中間控制,生產現(xiàn)場檢查（動態(tài)）,質量控制檢驗SOP與質量標準一致、檢驗記錄對照品、標準物質、儀器設備（校驗、使用記錄）取樣規(guī)程與記錄是否有委托檢驗，如有，是否符合相關規(guī)定其他GMP符合性穩(wěn)定性留樣實樣、記錄已生產樣品，物料量、庫存量與總量是否吻合。,藥品注冊時限,藥品注冊時限 藥品

13、注冊的受理、審查、審批等工作的最長時間根據法律法規(guī)的規(guī)定中止審批或者申請人補充資料等所用時間不計算在內。（146）以工作日計,省局時限,,省藥檢所時限,,技術審評時限,,SDA審批時限,,注冊審評審批時限,認識藥品批準文號,批準文號的格式：國藥準字H（Z、S、J）+4位年號+4位順序號 如：國藥準字H20130083新藥證書的格式：國藥證字H（Z、S）+4位年號+

14、4位順序號《進口藥品注冊證》證號格式：H（Z、S）+4位年號+4位順序號，如H20080001《醫(yī)藥產品注冊證》證號格式：H（Z、S）C+4位年號+4位順序號，如ZC20080001對于境內分包裝用的進口大包裝規(guī)格的注冊證號為原注冊證號前加B，如BH20070028,H：化學藥品Z：代表中藥S：生物制品J：進口藥品分包裝,,現(xiàn)批準文號 原批準文號批準部門國藥準字H20043088 SFDA國藥準字H

15、19990110國藥準字X19990358 SDA國藥準字H19999549國藥準字XF19990434 SDA國藥準字H19983154國藥準字(1998)XF-1435號 SDA國藥準字H10980218(98)衛(wèi)藥準字X-48號 衛(wèi)生部國藥準字H10963006(96)衛(wèi)藥準字XF-1(3)號 衛(wèi)生部國藥準字H13022807冀衛(wèi)藥準字(1995)第010355號 省,認識藥品批準文號,

16、,省級代碼,《藥品注冊管理辦法》----歷史沿革,《新藥審批辦法》1985.7.1～2002.12.11985.7.1～1999.5.1,衛(wèi)生部（衛(wèi)生廳/藥政處）---西藥1999.5.1～2002.12.1，國家藥品監(jiān)督管理局----化學藥品《藥品注冊管理辦法》共三版試行版：局令35號，2002.12.1～2005.7.12005年版：局令17號，2005.7.1 ～2007.10.1現(xiàn)行版：局令28號，2007

17、.10.1至今1998年4月 國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立2003年4月 SDA更名為國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）,,補充申請,按變更項目申報補充申請，分為三類：國家局審批18項（國內注冊14項）省局審批（同時國家局備案）11項（國內注冊5項）省局備案7項（均為國內注冊事項）,我國變更管理模式,補充申請批件補充申請批件國家局網站公示,國家局審批：補充申請事項1～18,1.持有新藥證書的生產企業(yè)申請該

18、藥品的批準文號2.使用藥品商品名稱3.增加中藥功能主治或化藥國內已有批準的適應癥4.變更用法用量/適用人群范圍但不改變給藥途徑5.變更藥品規(guī)格6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料7.改變影響藥品質量的生產工藝8.修改藥品注冊標準9.替代或減去中藥處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材10.國產的無菌制劑變更內包材；使用新型內包材11.申請藥品組合包裝12.新藥的技術轉讓13.修訂或增加中藥說明書中藥理毒理、臨床試驗

19、等項目14～17 進口藥品(略)18.其他,省局審批：補充申請事項19～29,19.改變國內藥品生產企業(yè)名稱20.國內藥品生產企業(yè)內部改變藥品生產場地21.非無菌制劑變更內包材（事項10除外）22.改變國內生產藥品的有效期23～28進口藥品(略)29.其他（如：虛擬生產場地變更、再注冊恢復生產）,省局備案：補充申請事項30～36,30.根據國家藥品標準或者國家局的要求修改國內 生產藥品說明書31.補充完善國內生產藥品

20、說明書安全性內容32.按規(guī)定變更國內生產藥品包裝標簽33.變更國內生產藥品的包裝規(guī)格34.改變國內生產藥品制劑的原料藥產地35.變更國內生產藥品外觀，但不改變藥品標準的36.其他,申報補充申請應完成的主要工作,增加規(guī)格、變更處方工藝處方篩選、工藝驗證原輔料、包材來源資質、發(fā)票大生產設備、批量三批樣品，擬上市包裝、檢驗報告質量標準提高及方法學驗證（所有圖譜）穩(wěn)定性研究（加速6個月、長期至少6個月，所有圖譜）修訂的說

21、明書及標簽樣稿動物藥理實驗（注射劑）臨床試驗（處方工藝變更）動態(tài)生產現(xiàn)場檢查（處方工藝變更,批準前,三批）,國家局審批,省檢三批,申報補充申請應完成的主要工作,修改質量標準質量標準提高方法學驗證（所有圖譜）修訂后的質量標準質量標準修訂說明（三批樣品檢測數(shù)據）送樣三批樣品，檢驗報告?修改儲存條件：穩(wěn)定性試驗,國家局審批,省檢三批,申報補充申請應完成的主要工作,變更有效期穩(wěn)定性試驗：三批樣品長期試驗?有效期（附所有圖譜）

22、三批樣品檢驗報告：0月、效期到期月修訂的說明書及標簽樣稿,省局審批,申報補充申請應完成的主要工作,變更內包材包材選擇依據（相容性等支持性研究）包裝規(guī)格確定穩(wěn)定性試驗：三批樣品長期試驗?有效期與原包材穩(wěn)定性對比0月、效期到期月三批樣品檢驗報告包材供應商資質、發(fā)票、包材注冊證、質量標準送檢三批樣品(新包材)：檢驗報告修訂的說明書及標簽樣稿,省檢三批,無菌制劑(如注射劑)?國家局審批非無菌制劑?省局審批,申報補充申請應完

23、成的主要工作,變更生產場地新場地《生產許可證》新場地GMP證書新場地生產的三批樣品及檢驗驗報告多規(guī)格、多包材的分別提供各三批修訂的說明書及標簽樣稿虛擬生產場地變更新場地《生產許可證》省局下發(fā)的《行政許可決定書》,省局審批,省檢三批,申報補充申請應完成的主要工作,變更制劑的原料藥產地新原料藥的批件及合法來源證明一證、一照、GMP證書注冊批件、再注冊批件質量標準、檢驗報告（出廠、入廠）購貨合同、發(fā)票一批樣品及檢驗

24、報告,省局備案,省檢一批,申報補充申請應完成的主要工作,變更產品外觀，但不改變藥品標準藥學研究資料處方工藝、質量標準、內包材均不變 變更的理由變更后一批與變更前三批全檢數(shù)據對比，說明本變更對產品質量不產生影響。變更后一批全檢報告玄寧片由三角形變更為帶易折線的棒狀異形片,省局備案,省藥檢院送檢,須提供以下資料和物品樣品：3倍全檢量／批對照品自檢報告質量標準/申報資料?合格樣品提供單送檢批次增加制劑原料藥供應商：

25、一批其他補充申請：三批,申報補充申請需提供的主要資料,變更企業(yè)名稱變更前后的《法人營業(yè)執(zhí)照》變更前后的《生產許可證》省局下發(fā)的《行政許可決定書》變更前后的GMP證書說明書及標簽修訂說明涉及所有品種的所有批件,省局審批,,申報補充申請需提供的主要資料,增加包裝規(guī)格三甲以上醫(yī)院合理用藥證明,一式兩份新增包裝規(guī)格的包裝標簽樣稿(符合24號令)修訂后的說明書及修訂說明鋁塑包裝應明確每板?片,每盒?板: 標準寫法:2

26、×12片/板/盒,省局備案,,申報補充申請需提供的主要資料,根據國家藥品標準或者國家局的要求修改藥品說明書國家藥品標準國家局要求修改藥品說明書的通知修改后的說明書及修訂說明修改后的包裝標簽樣稿《關于修訂阿奇霉素說明書的通知》《關于修訂他汀類藥品說明書的通知》,省局備案,,申報補充申請需提供的主要資料,補充完善國內生產藥品說明書安全性內容僅可增加不良反應、禁忌、注事事項的范圍不包括對適應癥/功能主治、用法用量等

27、修改后的說明書及修訂說明書修改后的包裝標簽樣稿藥理毒理資料：試驗資料或文獻資料臨床試驗資料：試驗資料或文獻資料,省局備案,,國際通行的變更管理模式按程度分類對藥品品質無影響的微小變更采用備案方式，對顯著或重大變更，采取批準方式對相對放寬設定條件的變更，需提供相應的研究資料并進行技術評價，以證明變更對產品品質沒有產生影響,變更的分類---按變更程度分,Ⅰ類變更：微小變更，對產品基本不產生影響Ⅱ類變更：中度變更，需要通過相

28、應的研究證明變更對產品三性不產生影響Ⅲ類變更：較大變更，需要通過系列研究證明變更對產品三性沒有產生負面影響 ※ 關聯(lián)變更： 一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更按技術要求較高的類別進行研究,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,省局備案,注射劑：國家局批準口服制劑：省局批準,省局批準,國家局批準,原料藥生產工藝變更制劑處方中已有藥用要求輔料的變更制劑生產工藝變更注冊標準變更/貯藏條件變更包裝材料和容器的變更有效期變更

29、制劑的原料藥產地變更,變更的分類---按變更項目及審批程序分,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更應進行的工作,分析與評估研究與驗證申報與審批：根據《藥品注冊管理辦法》提出補充申請 ★藥品生產企業(yè)是變更研究和評估的主體 ★特別強調：對研究結果的自我評估。 ★關注：安全性、有效性、質量可控性,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更研究的總體思路,明確變更目的；評估變更程度；關注關聯(lián)變更；

30、驗證變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更研究樣品的要求,樣品生產規(guī)模：變更前：生產規(guī)模變更后：中試以上規(guī)模樣品批次：變更前3批變更后1～3批,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更研究驗證工作,1、說明變更的必要性、合理性和科學性詳述變更前后情況2、處方研究、工藝研究和工藝驗證3、變更前后質量對比研究/修訂質量標準4、樣品檢驗（連續(xù)三批、現(xiàn)行標準進行

31、）5、穩(wěn)定性考察（與變更前穩(wěn)定性進行比較）6、藥理毒理研究（如有必要）7、人體生物等效性研究和/或臨床試驗,產品質量、穩(wěn)定性、生物學全面研究，綜合評估,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更研究評估的關注點,質量等同，臨床等效變更前后產品必須保持質量等同，臨床等效研究工作必須圍繞藥品的安全性、有效性和質量可控性，進行相關研究驗證工作，具體問題具體分析。某些情況下，產品變更前后并不能保持等同或等效，只要證明這種變更不會

32、對產品產生負面影響，這種變更仍可以實施。,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更制劑的原料藥產地,前提條件變更前后原料藥質量一致，特別是關鍵項目（如晶型）不應引起制劑質量發(fā)生變化不應出現(xiàn)新的雜質溶出/釋放曲線應與原產地制劑一致不應引起制劑穩(wěn)定性降低======《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,Ⅱ類變更,,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更制劑的原料藥產地,研究工作提供新舊產地原料藥的質量標

33、準。新舊產地原料藥質量對比關鍵項目（如晶型、雜質等）應保持一致新舊產地制劑質量對比（?未引起制劑質量變化）據劑型特性/藥物性質，選擇適當?shù)捻椖勘容^：溶出/釋放曲線、有關物質檢測方法適用性驗證：有關物質檢查、含量測定等樣品檢驗：對新產地原料藥生產的制劑進行檢驗穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個月加速及長期留樣 與原制劑的穩(wěn)定性情況進行比較,Ⅱ類變更,,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更制

34、劑的原料藥產地,前提條件變更前后原料藥關鍵理化性質不同如：晶型變更后制劑質量發(fā)生變化溶出/釋放曲線發(fā)生變化出現(xiàn)新雜質,Ⅲ類變更,,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,研究工作提供新舊產地原料藥的質量標準。新舊產地原料藥全面質量對比采用的方法需經過驗證雜質的變化與制劑體內吸收及療效有關的指標：晶型等新舊產地制劑質量對比 （證明新產地原料適用性）溶出/釋放曲線有關物質,變

35、更制劑的原料藥產地,Ⅲ類變更,,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,變更制劑的原料藥產地,研究工作（續(xù)）檢測方法適用性：有關物質檢查、含量測定等適用性研究及方法學驗證如需修訂標準，按標準變更進行研究新雜質研究限度需符合《化學藥物雜質研究技術指導原則》樣品檢驗穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個月加速及長期 與原制劑的穩(wěn)定性情況進行比較溶出/釋放行為或體內吸收/療效相關指標發(fā)生顯著變化?BE/臨床試

36、驗,Ⅲ類變更,,《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,申報審批程序 ----國家局審批,,,研究驗證,,資料報省局,,省局受理,,注冊司審批,,補充申請批件,抽樣3批省所檢驗,,省局審查意見,,國家局技術審評,,,向省局提出動態(tài)檢查申請,動態(tài)生產現(xiàn)場檢查抽樣3批，省所檢驗,,修訂標準由藥典會審評其它由藥審中心審評,技術審評意見,,,,,臨床批件,,(1),(2),審評審批時限：省局受理：5日 省局初審：3

37、0日省所檢驗：30日技術審評：40日注冊司審批：30日技術審評后動態(tài)檢查：6個月從申報到獲得批件所需時間 (1)注冊標準/注射劑包材變更： 7～8個月 (2)處方或工藝變更： 12個月 （獲臨床批件）,,申報審批程序 ----省局審批,從申報到獲得批件所需時間：(1) 不檢樣1 ～1.

38、5個月 (2) 省所檢樣 3～4個月 (3) 動態(tài)檢查： 4個月,研究驗證工作,,資料報省局,,省局受理,,補充申請批件,省所檢驗,,省局審批,,,19.企業(yè)更名22.變有效期29.虛擬變場地,20.變生產場地21.變內包材29.恢復生產,,動態(tài)檢查,,,申報審批程序 ----省局備案,從申報到 SFDA網站公示,資料報省局,,省局受理,,國家局網站公示,送樣1批省所檢驗,,省局審批,,,研究驗

39、證工作,,34.變更制劑的 原料藥產地,30.按要求修改說明書31.完善說明書安全性內容32.按規(guī)定改標簽33.變包裝規(guī)格35.變更藥品外觀，但不改標準的,,(1) 不檢樣1 ～1.5個月(2) 省所檢樣 3～4月,,,,再注冊,藥品再注冊需上報的主要資料,五年內生產、銷售、抽驗情況總結五年內臨床使用情況及不良反應情況總結藥品處方、生產工藝、藥品標準生產藥品制劑所用原料藥來源說明書、標簽的備案情況藥品

40、注冊批件中要求完成工作的總結報告注射劑相關研究資料：工藝驗證、滅菌工藝驗證、無菌驗證、穩(wěn)定性數(shù)據注射劑核查結果,藥品再注冊批件—有條件再注冊,同意再注冊。由于本品長期未生產，恢復生產時，須向省局提出現(xiàn)場檢查申請，經省局現(xiàn)場檢查并抽驗一批產品合格后，方可上市銷售。本品屬于注射劑，還應將后續(xù)兩批樣品送藥檢所檢驗。同意再注冊。由于本品長期未生產，恢復生產時，須向省局提出現(xiàn)場檢查申請，經省局現(xiàn)場檢查并抽驗一批產品合格后，方可上市銷售。,