-t2dm胰島素治療理念的變遷

1、2型糖尿病胰島素治療理念的變遷,綏棱縣中醫(yī)醫(yī)院 趙長(zhǎng)鳳,——透視IDF最新餐后血糖管理指南,綱 要,餐后血糖的升高存在普遍性關(guān)注餐后血糖升高的意義何在餐后血糖在HbA1c達(dá)標(biāo)中起重要作用國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）針對(duì)餐后血糖的整體解決方案,糖尿病的防治成為全球性戰(zhàn)略任務(wù),最新數(shù)據(jù)表明，2011年全球糖尿病患病人數(shù)已達(dá)3.66億，如果不予以重視，預(yù)計(jì)截至2030年，將增至5.52億。 其中80% 糖尿病患者來(lái)自低中收

2、入的國(guó)家每年78,000兒童罹患1型糖尿病 40-59歲是糖尿病最大的患病人群中國(guó)將成為糖尿病第一大國(guó),5th Edition of the Diabetes Atlas released on World Diabetes Dayhttp://www.idf.org/media-events/press-releases/2011/diabetes-atlas-5th-edition,,餐后高血糖在糖尿病中十分普遍,HbA1c

3、<7%2型DM患者餐后高血糖高達(dá)71.7％餐后高血糖在1型和2型糖尿病人中非常普遍HbA1c進(jìn)行評(píng)估代謝指標(biāo)都正常的情況下仍會(huì)發(fā)生,Bonora E, et al. Diabetologia 2006;49(5):846-854,,,,,,HbA1c<7%2型DM患者餐后高血糖的幾率%,早期餐后血糖的升高是2型糖尿病的重要前奏,Diabetes Care. 2004 Sep;27(9):2234-40,2型糖尿病發(fā)生率（

4、％）,合并心血管危險(xiǎn)因素?cái)?shù),,事實(shí)上，餐后高血糖是全球T2DM的嚴(yán)峻挑戰(zhàn),DECODE Study Group, (Reprinted) Arch Intern Med/Vol 161, Feb 12, DECODA Study Group, Diabetologia(2000)43:1470-1475,,DECODE 研究,DECODA 研究,歐洲餐后血糖升高人群達(dá)65％,亞洲餐后血糖升高人群達(dá)82％,從機(jī)制上看餐后血糖的升高,第一

5、時(shí)相胰島素分泌缺失，周圍組織對(duì)胰島素的敏感性下降餐后抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱腸促胰素分泌的減少,,研究顯示：餐后血糖升高先于空腹血糖,8%≤HbA1c<9%,HbA1c≥9%,7%≤HbA1c<8%,,6.5%≤HbA1c<7%,HbA1c<6.5%,Diabetes Care 2007; 30:263,早餐,糖尿病病程（年）,血糖濃度（mmol/L）,清晨,綱 要,餐后血糖的升高存在普遍性！關(guān)注餐

6、后血糖升高的意義何在？餐后血糖控制能否帶來(lái)獲益？國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）針對(duì)餐后血糖的整體解決方案,,空腹血糖 餐后血糖,餐后血糖而非空腹血糖與心血管病風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān),Arch Intern Med 2004;164(19):2147,餐后高血糖是大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,mmol/l,隨著餐后高血糖升高，視網(wǎng)膜病變?cè)黾?Shiraiwa T et al. Diabetes Care 2005; 28: 2806–2807,餐后高

7、血糖與頸動(dòng)脈中層厚度增加相關(guān),J Clin Endocrinol Metab, April 2008, 93(4):1345–1350,高糖狀態(tài)和血糖波動(dòng)都會(huì)增加氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙,Antonio G,et al. Diabetes , 2008(57):1349–1354,◇ 24h內(nèi)血糖每6小時(shí)升高到15mmol/L，下一個(gè)6小時(shí)降到正?！?24h內(nèi)血糖持續(xù)保持在15mmol/L▲ 24h內(nèi)血糖持續(xù)保持在10m

8、mol/L,24h時(shí)，血糖波動(dòng)較大組顯著增加氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙。,硝基酪氨酸（mmol/L),硝基酪氨酸,血流介導(dǎo)的血管舒張,血流介導(dǎo)的血管舒張(%),時(shí)間（h),時(shí)間（h),餐后高血糖使心肌血容量降低，心肌血流減緩,Scognamiglio R, Circulation 2005; 112:179-184.,餐后高血糖可能增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),Gapstur SM, JAMA 2000; 283:2552-2558.,胰腺腫

9、瘤死亡率和負(fù)荷后葡萄糖水平密切相關(guān),餐后高血糖與老年2型糖尿病的認(rèn)知功能受損有關(guān),餐后高血糖是有害的，應(yīng)該引起高度重視,餐后高血糖是大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素餐后高血糖增加視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)餐后高血糖增加頸動(dòng)脈中層厚度餐后高血糖增加氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙餐后高血糖可使心肌血容量降低，心肌血流減緩餐后高血糖可能增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)餐后高血糖與老年2型糖尿病的認(rèn)知功能受損有關(guān),2011IDFguideline for manag

10、ement of postmeal glucose,綱 要,餐后血糖的升高存在普遍性！關(guān)注餐后血糖升高的意義何在？改善餐后血糖可顯著改善心血管事件的危險(xiǎn)因素改善餐后血糖能否降低心血管事件發(fā)生率？餐后血糖控制能否帶來(lái)獲益？國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）針對(duì)餐后血糖的整體解決方案,改善餐后血糖能改善IMT,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2456-2462,改善餐后血糖能改善冠脈血流,C

11、irc J 2007; 71: 1079–1085,,控制餐后高血糖可降低氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能,Ceriello A. Diabetes Care® 2002;25:1439. Copyright © 2002 American Diabetes Association. Reprinted with permission from The American Diabetes AssociationCeriel

12、lo A. Diabet Med 2004;21:171. Reprinted with permission from Blackwell Publishing,綱 要,餐后血糖的升高存在普遍性！關(guān)注餐后血糖升高的意義何在？改善餐后血糖可顯著改善心血管事件的危險(xiǎn)因素改善餐后血糖能否降低心血管事件發(fā)生率？餐后血糖控制能否帶來(lái)獲益？國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）針對(duì)餐后血糖的整體解決方案,控制餐后血糖能否降低心血管事件發(fā)生率？,

13、HEART2D是第一個(gè)是關(guān)于控制餐后血糖能否對(duì)心血管發(fā)病率和死亡率帶來(lái)獲益的研究。,Diabetes Care 32:381–386, 2009,Diabetes Care 32:381–386, 2009,Diabetes Care 32:381–386, 2009,兩組HbA1c降幅相似但餐時(shí)胰島素組更顯著改善餐后血糖,隨機(jī)化后,,,兩組治療方案在研究終點(diǎn)事件上無(wú)差異,HR 0.98[95% CI 0.8 –1.21],Dia

14、betes Care 32:381–386, 2009,（天）,未發(fā)生復(fù)合初級(jí)終點(diǎn)事件的比例,老年亞組餐時(shí)胰島素組心血管事件發(fā)生率獲改善,未發(fā)生復(fù)合初級(jí)終點(diǎn)事件的比例,Diabetes Care 34:1511–1513, 2011,第一次心血管事件發(fā)生率：餐時(shí)組29.6% vs 基礎(chǔ)組40.5%,危險(xiǎn)比為069 [95% CI 0.49–0.96];P = 0.029.,（天）,1.00.90.80.7

15、0.60.50.4,0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600,Log-rank P=0.029,,,影響老年亞組心血管事件終點(diǎn)的相關(guān)因素,P = 0.001,P < 0.001,P < 0.001,空腹血糖（mmol/L）,餐后2h血糖波動(dòng)（mmol/L）,夜間低血糖發(fā)作次數(shù)（次l/人/年）,Diabetes Car

16、e 34:1511–1513, 2011,HEART2D結(jié)果的分析,本研究中兩組餐后血糖的差異（為0.8mmol/l）低于預(yù)設(shè)的差異 （2.5mmol/l），如此小的差異，難以在較短的時(shí)間內(nèi)影響觀察結(jié)果?；颊呋€已經(jīng)合并嚴(yán)重心血管疾病，再進(jìn)一步延緩進(jìn)展可能非常困難。心血管事件發(fā)生率低，研究樣本量不足研究過程中廣泛的使用心血管藥物可能掩蓋了血糖對(duì)心血管的作用老年亞組的結(jié)果予以我們一定的

17、啟示，仍需要進(jìn)行更多的循證研究加以證實(shí)。,Ceriello A ，Diabetes Care 2009;32:521–522,“心血管事件前瞻性研究”的啟示,Ceriello A. Diabetes Care 2010; 33:1905-1907.Ceriello A ，Diabetes Care 2009;32:521–522,兩大因素：起始強(qiáng)化控糖時(shí)機(jī)和受試糖尿病患者病程及病情特點(diǎn)無(wú)論針對(duì)空腹或餐后，宜早進(jìn)行,陰性獲益,陽(yáng)性

18、獲益,,綱 要,餐后血糖的升高存在普遍性！關(guān)注餐后血糖升高的意義何在？餐后血糖在HbA1c達(dá)標(biāo)中起重要作用國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）針對(duì)餐后血糖的整體解決方案,血糖 mg/dl (mmol/l),A1C>7% n=44A1C≤7% n=120,13.9,5.6,治療前,治療后,Woerle HJ, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77: 280-285.,要獲得理想的血糖

19、控制必須控制餐后高血糖,Woerle HJ, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77: 280-285.,餐后血糖在HbA1c差異中起決定作用,預(yù)混胰島素類似物兼顧餐后血糖控制，HbA1C達(dá)標(biāo)率更高,達(dá)標(biāo)患者比例 HbA1c ?7%,**,**,Glargine, BIAsp30,Detemir,BIAsp30,Glargine,LM25,Glargine,LM25,,,,,,,,,,,

20、0,10,20,30,40,50,60,70,,,,,,,,,,**,,,,,*,,,,,,基礎(chǔ)胰島素,預(yù)混胰島素,*P?0.01**P?0.001,Raskin1,Holman2,Malone3,Malone4?,Raskin P, et al. Diabetes Care. 2005;28:260-265.Holman RR, et al N Engl J Med. 2007;357:1716-1730.,Malone JK,

21、et al. Diabet Med. 2005;22:374-381.Malone JK, et al. Clin Ther. 2004;26:2034-2044.,預(yù)混胰島素類似物起始兼顧空腹和餐后血糖的控制,實(shí)現(xiàn)控糖達(dá)標(biāo)決不能忽略餐后血糖的控制,,綱 要,餐后血糖的升高存在普遍性！關(guān)注餐后血糖升高的意義何在？餐后血糖控制能帶來(lái)多少獲益？國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）針對(duì)餐后血糖的整體解決方案,IDF指南針對(duì)餐后血糖的整體解決

22、方案,強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、體育活動(dòng)和體重的控制仍然是糖尿病有效治療的基石低糖負(fù)荷的飲食對(duì)于控制餐后血糖是有益的明確餐后控糖的目標(biāo)與最佳評(píng)價(jià)手段 IDF放寬餐后血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：餐后2h血糖 <9.0mmol/L（160mg/dl） 自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）是現(xiàn)有的最佳評(píng)價(jià)血漿葡萄糖水平的方法推行餐后血糖控制的建議與方案 T2DM治療路徑 胰島素起始治療方案的調(diào)整,SMBG幫助病人獲得“即時(shí)”的血漿葡萄糖水平，從而及時(shí)地指導(dǎo)方案

23、調(diào)整，達(dá)到并維持控糖達(dá)標(biāo)；SMBG是接受胰島素治療的糖尿病患者管理中不可或缺的部分；近來(lái)很多研究結(jié)果顯示有SMBG的干預(yù)與無(wú)SMBG者相比，糖化血紅蛋白可以獲得更好的控制，即使是非胰島素治療患者也同樣獲益IDF新近發(fā)布的自我血糖監(jiān)測(cè)指南，特別強(qiáng)調(diào)并指導(dǎo)非胰島素治療患者如何實(shí)施SMBGSMBG的潛在益處需要病人真正掌握SMBG（實(shí)施自我監(jiān)測(cè)，理解監(jiān)測(cè)的結(jié)果、會(huì)進(jìn)行簡(jiǎn)單的方案調(diào)整）；而醫(yī)生應(yīng)能熟練地解釋SMBG的資料，處方合適的藥物

24、并且密切地隨訪病人，根據(jù)需要及時(shí)調(diào)整治療方案。,自我血糖監(jiān)測(cè)能很好的幫助患者管理餐后血糖,IDF指南針對(duì)餐后血糖的整體解決方案,強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、體育活動(dòng)和體重的控制仍然是糖尿病有效治療的基石低糖負(fù)荷的飲食對(duì)于控制餐后血糖是有益的明確餐后控糖的目標(biāo)與最佳評(píng)價(jià)手段 IDF放寬餐后血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：餐后2h血糖 <9.0mmol/L（160mg/dl） 自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）是現(xiàn)有的最佳評(píng)價(jià)血漿葡萄糖水平的方法推行餐后血糖控制的建

25、議與方案 IDF指南關(guān)于胰島素使用的推薦 ：胰島素類似物控制餐后血糖的優(yōu)勢(shì) T2DM治療路徑：胰島素起始治療方案的調(diào)整,IDF指南關(guān)于餐后血糖控制的建議,傳統(tǒng)藥物：α-糖苷酶抑制劑格列奈類短效磺脲類胰島素短效人胰島素或速效胰島素類似物預(yù)混胰島素及其類似物新型藥物GLP-1及其類似物DPP-4抑制劑,,,,,,,2011IDFguideline for management of postmeal glucose,控

26、制餐后血糖治療藥物包括,餐后血糖波動(dòng)和心血管危險(xiǎn)的標(biāo)記物水平密切相關(guān),Diabetes Care 2001; 24(4):726-732.,餐后血糖波動(dòng)（mg/dl）,餐后血糖波動(dòng)（mg/dl）,餐后甲基乙二醛水平（nmol/L）,3－去氧葡萄糖酮醛（nmol/L）,胰島素類似物更好的改善餐后血糖波動(dòng),Diabetes Care 2001; 24(4):726-732.,餐后血糖波動(dòng)（mg/dl）,胰島素治療,,,,優(yōu)泌樂®

27、25,,,人胰島素70/30,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,7,8,9,10,11,空腹,早餐2h pp,午餐前,午餐2h pp,晚餐前,晚餐2h pp,就寢,3 AM,Mean ± SEM 血糖 (mmol/L),*,*,6,*p<0.05,n=89例2型糖尿病患者,,預(yù)混胰島素類似物更好的降低餐后2小時(shí)血糖,Roach P et al. Diabetes C

28、are 1999;22(8):1258-1261.,優(yōu)泌樂25 BID vs 人胰島素70/30 BID更好的降低早餐和晚餐后2小時(shí)血糖,IDF指南關(guān)于胰島素使用的推薦,速效人胰島素或速效胰島素類似物：速效人胰島素可有效控制餐后血糖波動(dòng)，降低餐后高血糖；速效胰島素類似物能更好的模擬餐后生理性胰島素應(yīng)答：快速起效，有效達(dá)峰，作用時(shí)間短。預(yù)混胰島素及其類似物：雙相（預(yù)混）胰島素包含速效速效胰島素和中效胰島素兩種組份，從而能夠幫助T

29、2DM在控制餐后血糖同時(shí)兼顧整體血糖的控制；預(yù)混類似物在餐后血糖控制方面更具優(yōu)勢(shì)。.,2011IDFguideline for management of postmeal glucose,IDF指南針對(duì)餐后血糖的整體解決方案,強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、體育活動(dòng)和體重的控制仍然是糖尿病有效治療的基石低糖負(fù)荷的飲食對(duì)于控制餐后血糖是有益的明確餐后控糖的目標(biāo)與最佳評(píng)價(jià)手段 IDF放寬餐后血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：餐后2h血糖 <9.0mmol/

30、L（160mg/dl） 自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）是現(xiàn)有的最佳評(píng)價(jià)血漿葡萄糖水平的方法推行餐后血糖控制的建議與方案 IDF指南關(guān)于胰島素使用的推薦 ：胰島素類似物控制餐后血糖的優(yōu)勢(shì) T2DM治療路徑：胰島素起始治療方案的調(diào)整,,一線藥物治療,二甲雙胍,磺脲類或 α-糖苷酶抑制劑,二線藥物治療,磺脲類,α-糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑或噻唑烷二酮類藥物,三線藥物治療,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,GLP-1 受體激動(dòng)劑,α-糖

31、苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑或噻唑烷二酮類藥物,四線藥物治療,基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素,基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素（之后基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素）,或,或,,,,,生活方式干預(yù),生活方式干預(yù),,,常規(guī)治療路徑,備選治療路徑,如血糖控制不達(dá)標(biāo)HbA1C>7.0%，則進(jìn)入下一步治療,,,IDF指南：2型糖尿病治療路徑圖 ——胰島素起始治療方案的調(diào)整,,二甲雙胍（如果未用做

32、一線）,或,,http://www.idf.org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes,預(yù)混胰島素起始兼顧空腹和餐后血糖，控糖更優(yōu),Giugliano D, Diabetes Care. 2011; 34:510-517.,預(yù)混胰島素起始總體低血糖發(fā)生率稍高,Giugliano D, Diabetes Care. 2011; 34:510-517.,低血糖的發(fā)生與制定的達(dá)標(biāo)目標(biāo)密切相關(guān),

33、Riddle MC, Diabetes Care 2003; 26:3080-3086.,以FBG為目標(biāo)的基礎(chǔ)治療方案中，甘精組也只有約1/3患者達(dá)標(biāo)且無(wú)低血糖發(fā)生,A1C<7%,FBG<5.6mmol/L,達(dá)標(biāo)率（％）,達(dá)標(biāo)率（％）,無(wú)夜間低血糖的達(dá)標(biāo)率（％）,無(wú)夜間低血糖的達(dá)標(biāo)率（％）,低血糖的發(fā)生與制定的達(dá)標(biāo)目標(biāo)密切相關(guān),Chan et al. Diabetes Metab Res Rev 2009;25(3):224

34、-31.,看：預(yù)混胰島素 vs 甘精聯(lián)合二甲雙胍的對(duì)比研究 尋：HbA1c 和低血糖發(fā)作之間的關(guān)系,基線特征,兩組間基線資料均無(wú)明顯差異,Chan et al. Diabetes Metab Res Rev 2009;25(3):224-31.,預(yù)混胰島素整體控糖優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素,Chan et al. Diabetes Metab Res Rev 2009;25(3):224-31.,N=1495,HbA1C(％）,血糖(mmol/

35、L）,*,*,*,*P<0.0001,預(yù)混胰島素日間低血糖發(fā)作較高，夜間低血糖發(fā)作較少,Chan et al. Diabetes Metab Res Rev 2009;25(3):224-31.,*p = 0.01**p ? 0.003,低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年,低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年,研究期間,研究終點(diǎn),*,**,**,**,HbA1c (%),8.0,7.6,7.8,7.4,7.2,7.0,6.8,*,*,,,No

36、 Yes No Yes,低血糖報(bào)告情況,*P < 0.002 vs. 甘精＋二甲,終點(diǎn)時(shí) HbA1c和低血糖發(fā)作的關(guān)系,Chan et al. Diabetes Metab Res Rev 2009;25(3):224-31.,YES: 有低血糖發(fā)作； NO:無(wú)低血糖發(fā)作,,,,,HbA1c 和經(jīng)證實(shí)的低血糖的關(guān)系,HbA1c和經(jīng)證實(shí)的日間低血糖呈負(fù)相關(guān)關(guān)系:無(wú)論哪一種方案

37、,每降低1% HbA1c 經(jīng)證實(shí)的24小時(shí)低血糖發(fā)生比率就會(huì)增加 1.4 發(fā)作次數(shù)/人/年 (P=0.04)經(jīng)證實(shí)的日間低血糖發(fā)生比率就會(huì)增加 1.1發(fā)作次數(shù)/人/年 (P=0.04)FBG和經(jīng)證實(shí)的夜間低血糖呈負(fù)相關(guān)關(guān)系:只是甘精組顯示出每降低1mmol/L 空腹血糖值,經(jīng)證實(shí)的夜間低血糖發(fā)生比率就會(huì)增加 1.1發(fā)作次數(shù)/人/年 (P=0.001)不同治療組,相關(guān)程度不同(P=0.03),Chan et al. Diabet