類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥北醫(yī)三院風(fēng)濕科

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-不死的癌癥？,北醫(yī)三院風(fēng)濕免疫科 姚中強(qiáng),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-定義,多發(fā)性滑膜炎系統(tǒng)性疾?。P(guān)節(jié)及器官損害）自身免疫病致殘性疾病,2,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎概述 --流行病學(xué),累及所有人種發(fā)病與氣候和海拔無關(guān)發(fā)病與寒冷潮濕無關(guān)任何年齡均可發(fā)病,30-50歲高峰,男女之比1:3年發(fā)病率為22-60/10萬,國外患病率約1%(我國0.33%),,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

2、 ——遺傳因素,單卵雙生子同患機(jī)率27%雙卵雙生子同患機(jī)率13%不同種族RA患者的HLA-DR4檢出率增高近年發(fā)現(xiàn)20種以上基因與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)（近年研究熱點(diǎn)）,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制 ——感染因素(細(xì)菌),最相關(guān)的是奇異變形桿菌和結(jié)核桿菌,借助菌體蛋白與RA自身蛋白的交叉免疫反應(yīng)而致病結(jié)核桿菌: 65KD熱休克蛋白的一

3、段9個氨基酸片段與軟骨中的一種糖蛋白序列相同 奇異變形桿菌:菌體表面抗原與HLA-DR4及Ⅱ型膠原α1鏈有相同序列,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制 ——分子模擬學(xué)說,蛋白質(zhì)來源 氨 基 酸 序 列 DRβ1*0401 DLLEQKRAAVDTYC E

4、BVgp110 QNQEQKRAAQRAAG 大腸桿菌 LTDSQKRAAYDQYG 布魯菌 LKDPQKRAAYDRFG 新月柄桿菌 LSDSQKRAAYDRFG 乳酸乳球菌

5、 LSDEQKRAAYCQYG 流感嗜血桿菌 LGVDQKRAAYDQYG,,,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理,膝關(guān)節(jié)鏡下: 血管化的滑膜絨毛增生血管炎,絨毛狀滑膜增生,,,,臨床表現(xiàn),關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)外全身癥狀,8,關(guān)節(jié)表現(xiàn)：關(guān)節(jié)痛≠關(guān)節(jié)炎,紅 redness腫脹 swelling

6、熱 warmth疼痛/壓痛 pain/tenderness功能障礙 joint dysfunction,9,關(guān)節(jié)炎特征,晨僵 morning stiffness小關(guān)節(jié)為主 small joint對稱性 symmetric 多發(fā)性 polyarthritis 持續(xù)性

7、 persistent,10,關(guān)節(jié)分布,所有滑膜關(guān)節(jié) 幾乎無一幸免,11,關(guān)節(jié)分布特點(diǎn),近端指間關(guān)節(jié) 2年內(nèi)99%受累遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累<5%常侵犯頸椎，尤其是寰樞椎關(guān)節(jié)聽小骨關(guān)節(jié)受累----突聾環(huán)杓關(guān)節(jié)----聲嘶、異物感、吸氣性喘鳴,12,關(guān)節(jié)表現(xiàn),13,關(guān)節(jié)表現(xiàn),14,關(guān)節(jié)腫脹機(jī)制,滑膜增生 synovial proliferation

8、 滑膜積液 effusion,15,特征性關(guān)節(jié)表現(xiàn),天鵝頸畸形 swan neck deformity,紐扣花畸形 boutonniere deformity,16,特征性關(guān)節(jié)表現(xiàn),掌指關(guān)節(jié)半脫位 MCP subluxation,尺側(cè)偏斜 ulnar deviation,17,關(guān)節(jié)表現(xiàn)---小結(jié),滑膜炎多發(fā)性對稱性持續(xù)性致畸性,18,臨床表現(xiàn),

9、關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)外全身癥狀,19,關(guān)節(jié)外表現(xiàn) —難點(diǎn),類風(fēng)濕結(jié)節(jié) rheumatoid nodule血管炎 vasculitis心臟 胸膜、肺腎眼神經(jīng)系統(tǒng),20,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié) rheumatoid nodule,鷹嘴、坐骨、關(guān)節(jié)伸側(cè)等容易摩擦部位無痛性、境界清楚 多發(fā)生于類風(fēng)濕因子陽性者 反映病情活動性 機(jī)制 小血管受損，免疫復(fù)合物沉積,21,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)血

10、管炎 vasculitis,皮膚紫癜、潰瘍、壞疽多發(fā)性單神經(jīng)炎中小動脈血管炎 （免疫復(fù)合物沉積）,22,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)肺,胸膜炎 胸水中糖含量低間質(zhì)性肺炎 類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 密度均勻、境界清楚肺動脈高壓彌漫性肺泡出血,23,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)心臟,心包炎 10% 癥狀輕微 少縮窄或壓塞心內(nèi)膜炎 尸檢主動脈瓣20%受累多見于類風(fēng)濕因子陽性 者,24,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)腎,腎淀粉樣變性 血清淀粉樣蛋白A

11、沉積腎病綜合征 藥物相關(guān)性小管間質(zhì)損害 藥物相關(guān)性,25,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)眼,干燥性角膜炎 眼干、欲哭無淚 鞏膜炎 反映病情活動 鞏膜穿孔 血管炎(免疫復(fù)合物性),26,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng),腕管綜合癥 carpal tunnel syndrome多發(fā)性單神經(jīng)炎 multiplex mononeuriti

12、s,27,關(guān)節(jié)外表現(xiàn)—小結(jié),多系統(tǒng)、多器官均可受累多見于病程較長者多見于自身抗體陽性者多為免疫復(fù)合物沉積所致預(yù)后不佳,28,全身癥狀,乏力肌肉酸痛發(fā)熱 中低度發(fā)熱體重下降,29,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化驗(yàn)檢查,1、自身抗體 抗核周因子,抗MCV抗體，抗角蛋白抗體,抗CCP抗體,RA33抗體2、免疫球蛋白相關(guān)化驗(yàn) 血沉, IgG, IgA, IgM, 循環(huán)免疫復(fù)合物, 蛋白電泳3、常規(guī)檢查

13、 血常規(guī),尿常規(guī),肝/腎功能,,,RA的特異性抗體,,名 稱,敏感性(%),特異性(%),類風(fēng)濕因子RA33/36抗體SA抗體（MCV）角蛋白抗體抗核周因子抗CCP抗體隱性類風(fēng)濕因子抗P68抗體,50--70 25-45373348-9260-705070,89 99.678-9787-9570-909870-9092,,,,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷

14、--與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎尺側(cè)偏移半脫位梭形腫脹紐孔花樣及天鵝頸樣畸型,骨性關(guān)節(jié)炎方形手蛇形手Herberden結(jié)節(jié)Bouchard結(jié)節(jié),,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷 --與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別,,骨關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鑒別診斷總結(jié),,,鑒別項(xiàng)目,RA,OA,AS,ReA,JRA,PsA,EntA,發(fā)病年齡(歲)性別(男:女)起病方式關(guān)節(jié)受累 小關(guān)節(jié) 對稱

15、性 晨僵時間骶髂關(guān)節(jié)炎 X線 對稱性眼受累心臟受累皮膚/指甲病變感染與發(fā)病RFHLA-B27,青中年1:3慢100%對稱長——可有30%可見有關(guān)+—,中老年1:1~1.5慢不定不定短————————,<403:1慢≌25%非對稱有100%對稱30%10%—有關(guān)—+++,<409:1急≌90%

16、非對稱—<70%不對稱30%10%常見有關(guān)—++,<161:1~ 1.3不定≌90%不定可有<50%不定20%少見不常見可能±+,青中年1:1不定≌95%非對稱可有<20%不對稱偶爾少見100%無關(guān)—+,青中年1:1慢≈70%非對稱—<20%對稱偶爾少見不常見有關(guān)—+,,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-

17、逐步走向殘疾-不死的癌癥！,嚴(yán)重性 (隨機(jī)單位),0,病程 (年),5,10,15,20,25,30,炎癥殘疾放射線,Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,近15年以來隨著生物制劑的出現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療出現(xiàn)了革

18、命性的進(jìn)步類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎EULAR和ACR治療updated guideline治療理念的革新tight control 及treat to target完善的定量評價體系,,美國欣凱公司 愛若華病友會,血管翳,,RA骨破壞的機(jī)制：破骨細(xì)胞的分化,纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞,,滑膜內(nèi)有大量OC形成,[a] Georg Schett Cells of the synovium in rheumatoid arthritis-Osteoc

19、lasts , Arthritis Research & Therapy 2007, 9:203[b] Georg Schett, Erosive arthritis Arthritis Research & Therapy 2007, 9(Suppl 1):S2,a,b,,軟骨下骨鹽部分,,軟骨下骨,,表層軟骨,,炎性滑膜（血管翳）,破骨細(xì)胞分化的條件：血管翳的形成,,,新的治療靶點(diǎn)：,TNFa抑制劑：etaner

20、cept, adalimumab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumabIL-1抑制劑：anakinraB細(xì)胞清除：rituximabIL-6抑制劑：tocilizumab,TNF-?單克隆抗體,技術(shù)進(jìn)步:從鼠到全人源抗體,鼠抗體0% 人,技術(shù)進(jìn)步:從鼠到全人源抗體,嵌合抗體75% 人(鼠抗原結(jié)合區(qū)域與人抗體結(jié)合),,,鼠人,技術(shù)進(jìn)步:從鼠到全人源抗體,人抗

21、體100% 人,,人,修美樂® (阿達(dá)木單抗注射液 ),全球首個被批準(zhǔn)的TNF全人單克隆抗體 特異性結(jié)合 TNF，通過阻斷p55 和 p75 細(xì)胞表面 TNF受體中和其生物功能。不結(jié)合淋巴毒素。長半衰期(12-14天),Ref. Adalimumab, Summary of Product Characteristics, www.emc.medicines.org.uk (accessed December

22、2008),,1997,2002,2003,2004,2005,2009,2006,RA批準(zhǔn)US 02, EU 03,Crohn’s Disease批準(zhǔn)US&EU 2007,Psoriasis批準(zhǔn)US 2007 & EU 2008,首位受試者入選,JIA批準(zhǔn)US 2008,2007,2008,PsA批準(zhǔn)US&EU 2005,AS批準(zhǔn)US&EU 2006,RA中國注冊臨床2007-2

23、008,修美樂®（阿達(dá)木單抗注射液）-12年臨床試驗(yàn)史，全球被批準(zhǔn)6大適應(yīng)癥，超過40萬使用患者,AS中國注冊臨床2009-,修美樂（阿達(dá)木單抗注射液） 榮膺 2007 年度Galen “最佳生物技術(shù)產(chǎn)品” 獎評選委員會包括11位著名的科學(xué)家（其中7位為諾貝爾獎獲獎?wù)撸〨alen獎“…被譽(yù)為制藥界的諾貝爾獎.是行業(yè)最高榮譽(yù)之一，旨在褒獎醫(yī)療、科學(xué)在研究與創(chuàng)新領(lǐng)域所取得的卓越貢獻(xiàn)。 ”,修美樂®榮膺 2

24、007 年蓋倫獎,修美樂®（阿達(dá)木單抗注射液） - 簡介,首個被批準(zhǔn)的TNFα全人單克隆抗體 對TNF具有高度親和力和選擇性進(jìn)入臨床研究超過12年全球被批準(zhǔn)6大適應(yīng)癥，超過40萬使用患者預(yù)充式針劑，兩周一次，皮下注射，使用方便榮膺2007年度蓋倫 “最佳生物技術(shù)產(chǎn)品” 獎,超過12年臨床研究證明修美樂®用于RA療效持久穩(wěn)定,DANBIO研究: 3種TNF抑制劑治療RA的療效、依從性的直接比較,炎

25、癥通路的研究：,,,,,,Janus kinase (JAK) and spleen tyrosine kinase (SyK) inhibitor,小分子有機(jī)化合物，劑型的改進(jìn)可以口服均作用在細(xì)胞核內(nèi)，抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié)SyK抑制劑：直接作用于滑膜的纖維母細(xì)胞，尤為關(guān)注JAK抑制劑：特異性抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞（T和B細(xì)胞等）激酶的合成副作用不同以往的藥物（如腹瀉、貧血、高血壓等），安全性有待進(jìn)一步觀察,By 2012，EU

26、LAR will have provided standards of care and foster access to optimal care of people with musculoskeletal conditions in Europe,Breedveld FC. For EULAR. The Eight EULAR 2012 Objectives.,1. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷和緩解標(biāo)準(zhǔn)及其進(jìn)展 （劉栩，路曉

27、燕，趙巖，栗占國）2. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展 （張文，趙巖）,中華內(nèi)科雜志 2010,ACR-87標(biāo)準(zhǔn)的制定：不利于早期診斷,病例對照研究，262例RA，262例其它風(fēng)濕病RA平均病程7.7年針對病程長、癥狀典型者,OA 32%,SLE 20%,其他 40%,PsA 4%,Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24,ACR-87標(biāo)準(zhǔn)的制定：不利于

28、早期診斷,Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24,病例：女，45歲，手PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)腫痛6周，RF++++，晨僵40分鐘ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年,ACR-87標(biāo)準(zhǔn)：特異性,病例：女，25歲，雙手MCP和右腕關(guān)節(jié)腫痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分鐘,ACR-87標(biāo)準(zhǔn)：敏感性,“RA”是最終的結(jié)果，其

29、演變過程是可以阻斷的,MTX可以阻斷部分未分化關(guān)節(jié)炎的演為“RA”,識別具有持續(xù)性（慢性）或具有侵蝕性的未分 化關(guān)節(jié)炎 早期開始DMARDs治療，阻斷其演變?yōu)榈湫偷?“RA”,建立新分類標(biāo)準(zhǔn)的目的,,6分或以上肯定RA診斷,ACR/EULAR2009年RA診斷標(biāo)準(zhǔn),2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別,排除其它疾病為前提強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對稱性關(guān)節(jié)炎不再把“

30、持續(xù)6周”作為必要條件,診斷RA必備的條件：未分化關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)炎或滑膜炎是必備條件：臨床（關(guān)節(jié)腫脹和壓痛），超聲、MR排除其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）,例：女，30歲，手多關(guān)節(jié)（11個）痛1年，無關(guān)節(jié)腫脹和壓痛，查RF和抗CCP均強(qiáng)陽性，CRP和ESR正常,其他注意事項(xiàng)：,受累關(guān)節(jié)數(shù)：指壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，但不包括遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、第一腕掌（拇腕，1st CMC ）關(guān)節(jié)和第一跖趾關(guān)節(jié)（1st MTP）中大關(guān)節(jié)指：肩、肘、髖、膝

31、和踝關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)指：掌指關(guān)節(jié)（MCPs)、近端指間關(guān)節(jié)（PIPs）、第一指間關(guān)節(jié)（1st IP） 、跖趾關(guān)節(jié)2-5 （MTP 2-5） 、腕關(guān)節(jié),每項(xiàng)評估中，取病人符合條件的最高分，例如，患者有5個小關(guān)節(jié)和4個大關(guān)節(jié)受累，“受累關(guān)節(jié)”評分為3分,滿足兩項(xiàng)必須標(biāo)準(zhǔn)：至少一個關(guān)節(jié)滑膜炎+除外其它疾?。ㄎ捶只仔躁P(guān)節(jié)炎）有無典型侵蝕改變關(guān)節(jié)受累數(shù) 血清陽性 CRP/ESR 病程,,,,新標(biāo)

32、準(zhǔn)使用的流程,病例：女，45歲，手PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)腫痛6周，RF++++，晨僵40分鐘ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年,排除其它疾病: 未分化關(guān)節(jié)炎,病例：女，25歲，右腕關(guān)節(jié)腫痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕關(guān)節(jié)間隙均勻狹窄,典型影像學(xué)改變,使用新標(biāo)準(zhǔn)的流程,1個以上關(guān)節(jié)炎,否,非RA,是,能否用其他疾病解釋?,否,是,診斷為非RA,有無典型的影像學(xué)改變?,否,是,應(yīng)用分類標(biāo)準(zhǔn)

33、,診斷為RA,RA診斷流程圖,,,10個以上關(guān)節(jié)炎（有小關(guān)節(jié)）,否,是,4-10個小關(guān)節(jié),血清陽性+/++,肯定RA,否,是,血清陽性+/++,1-3個小關(guān)節(jié),否,是,血清陽性+/++,2-10個大關(guān)節(jié),否,是,血清陽性+/++,根據(jù)急性期炎癥反應(yīng)物和病程,病例：女，30歲，左膝關(guān)節(jié)腫痛1年，RF和抗CCP均強(qiáng)陽性，CRP和ESR異常，影像學(xué)無骨侵蝕改變？,新標(biāo)準(zhǔn)的不足,,早早期RA,未分化關(guān)節(jié)炎 抗CCP抗體陽性,1 RA治療的

34、時機(jī)：RA一經(jīng)診斷就應(yīng)使用傳統(tǒng)的DMARDs治療。2 RA治療的目標(biāo)：盡可能在較短的時間內(nèi)（一般3-6個月左右）達(dá)到臨床緩解或低度活動。如果未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)每1-3月隨診一次，根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療方案。 3 對于活動性RA患者， MTX應(yīng)作為治療方案中首選的DMARDs藥物之一。4 如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作為DMARDs首選的藥物包括SASP、來氟米特、注射金等。,5 未使用過DMARDs藥物的患者，可以考慮單藥使用傳統(tǒng)的

35、DMARDs藥物。6 糖皮質(zhì)激素可與其它DMARDs藥物聯(lián)合短期應(yīng)用于初始治療階段。7 生物制劑使用（1）：如最初DMARDs方案治療未能達(dá)標(biāo)，或有預(yù)后不良因素的患者應(yīng)考慮加用生物制劑。當(dāng)預(yù)后不良因素去除后可再調(diào)整為傳統(tǒng)DMARDs藥物。8 生物制劑使用（2）：對MTX或其他傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的患者應(yīng)加用生物制劑。目前經(jīng)驗(yàn)首選TNF?抑制劑，并與MTX聯(lián)合使用；,9 當(dāng)一種TNF?抑制劑治療無效時，可選用另一種TNF?抑制

36、劑，或者阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗。10 難治性RA患者并對生物制劑和傳統(tǒng)DMARDs有禁忌者可選擇硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等藥物治療。11 盡管有預(yù)后不良因素的患者受益更大，但對于每一個RA患者我們都應(yīng)當(dāng)采用早期強(qiáng)效的藥物治療策略。,張文、趙巖. 中華內(nèi)科雜志，2010,12 如治療后患者病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減藥，首先減量或停用皮質(zhì)激素，其次減 生物制劑，特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時。13

37、 如果病人病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與病人商量，謹(jǐn)慎調(diào)整減量MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs。14 有預(yù)后不良因素存在的患者，應(yīng)考慮MTX和生物制劑聯(lián)合治療。15 在調(diào)整治療方案時，除疾病的活動情況，還要考慮有無進(jìn)行性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性等因素。,張文、趙巖. 中華內(nèi)科雜志，2010,達(dá)到臨床緩解或低活動度為首要目標(biāo),M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目標(biāo)治療（Treat-to-Targe

38、t）,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631–637,RA疾病活動和關(guān)節(jié)破壞的關(guān)系,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631–637,,EULAR Recommendations: Phase Ⅰ,For internal Use Only – For other usage subject to local regulatory review,,

39、The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achievable, at least low disease activity,Phase Ⅰ,Clinical diagnosis of rheumatoid arthritis,,,Start methotrexate,,Combine with short-term lo

40、w orhigh doseglucocorticoids,Start leflunonmide,intramuscular gold orsulfasalazine,±,±,,,Achieve target*within 3-6 months,,,,No,,Failure phase Ⅰ:go to phase Ⅱ,Yes,,Continue,Smolen J et al. Ann Rheum Dis

41、published online May 5,2010,No contraindication for methotrexate,Contraindication for methotrexate,,,,,第1步,診斷RA（ACR87或ACR/ EULAR2010),使用來氟米特、SASP或注射金,使用MTX,沒有MTX禁忌證,有MTX禁忌證,第1步失敗:轉(zhuǎn)入第2步,否,在3-6個月內(nèi)達(dá)標(biāo),是,繼續(xù)原方案,,,,,,短期聯(lián)合低或高劑

42、量糖皮質(zhì)激素,±,±,EULAR Recommendations: Phase Ⅱ,For internal Use Only – For other usage subject to local regulatory review,,The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achievable, at

43、 least low disease activity,Phase Ⅱ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase Ⅰ,,,Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor),,Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramusc

44、ular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above),,,Achieve target*within 3-6 months,,,,No,,Failure phase Ⅱ :go to phase Ⅲ,Yes,,Continue,Prognosticall

45、y unfavourable factors present,Prognostically unfavourablefactors absent,,,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damage,,Achieve target*within 3-6 months,,,No,,,Smolen J et al.

46、Ann Rheum Dis published online May 5,2010,,,,第2步,第1步治療失敗,單獨(dú)使用第2種傳統(tǒng)DMARD或聯(lián)合治療(±糖皮質(zhì)激素),加用TNF拮抗劑,有預(yù)后不良因素,無預(yù)后不良因素,第2步失敗:轉(zhuǎn)入第3步,無,在3-6個月內(nèi)達(dá)標(biāo),是,繼續(xù)治療,,,,,,高滴度RF/抗CCP病情高度活動早期骨破壞,否,在3-6個月內(nèi)達(dá)標(biāo),Changes in Hand Bone Mineral

47、 Density are Associated with the Level of Disease Activity,MethodMetacarpal bone mineral density (mBMD) measurements were performed in 145 out of 508 patients from the BeSt studyResultsContinuous remission and age ar

48、e independent predictors of mBMD gainContinuous higher disease activity is inversely associated with increase in mBMD (OR 0.5 95% CI: 0.3-0.8),BeSt,For internal Use Only – For other usage subject to local regulatory rev

49、iew,Increase in mBMD can occur, primarily in patients in continuous remission (DAS44<1.6), and therefore remission should be the treatment goal,Dirven L, et al. EULAR 10 FRI0162.,,EULAR Recommendations: Phase Ⅱ,For in

50、ternal Use Only – For other usage subject to local regulatory review,,Phase Ⅱ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase Ⅰ,,,Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor),,Start a secondSynthetic DMARD:L

51、eflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above),,,Achieve target*within 3-6 months,,,,No,,Failure phase Ⅱ :

52、go to phase Ⅲ,Yes,,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourablefactors absent,,,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damage,,Achieve target*

53、within 3-6 months,,,No,,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,“Treatment should be aimed at reaching target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient; treatment should

54、 be adjusted by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring”,,EULAR Recommendations: Phase Ⅱ,For internal Use Only – For other usage subject to local regulatory review,,Phase Ⅱ,Failure or lack of efficacy and/or to

55、xicity in phase Ⅰ,,,Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor),,Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or wi

56、thout addtion ofglucocorticoids as above),,,Achieve target*within 3-6 months,,,,No,,Failure phase Ⅱ :go to phase Ⅲ,Yes,,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourablefactors absent

57、,,,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damage,,Achieve target*within 3-6 months,,,No,,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,“If a patient is in persistent r

58、emission, one can consider tapering biological DMARDs, especially if this treatment is combined with asynthetic DMARD”“In cases of sustained long-term remission, cautious titration of synthetic DMARD dose could be consi

59、dered”,,,,,,,,*p < 0.001 for HUMIRA® + MTX vs MTX 單用和 HUMIRA® 單用,,,,,,,,,,,,,,,43,23,21,49,25,25,0,10,20,30,40,50,60,HUMIRA® + MTX,HUMIRA®,MTX,52周,104周,患者百分比,,*,,*,,,,(n = 268)

60、 (n = 274) (n = 257),PREMIER: 臨床緩解評價: DAS28 <2.6,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:26–37.,阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX對RA的影像學(xué)、臨床和功能改善的長期影響（DE019試驗(yàn)8年觀察數(shù)據(jù)）,Keystone EC et al,ACR 2008,,研究年,PBO+MTX,ADA

61、 20 mg weekly+MTX,ADA 40 mg eow+MTX,ADA 40 mg eow+MTX,隨機(jī)治療,開放治療,8,,,,,,,,,,,,,,7,6,5,4,1,0,,,,,圖 1. DE019研究設(shè)計(jì),ADA, 阿達(dá)木單抗; eow, 每隔一周; MTX, 甲氨蝶呤; PBO, 安慰劑.,影像學(xué)檢查,,,,,,Keystone E, et TU1679,與緩解相關(guān)聯(lián)的療效 – 8年觀察數(shù)據(jù),研究周,N = 41

62、6335 398 357 325 299 282 261187,ACR, American College of Rheumatology; ADA, adalimumab; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; MTX, methotrexate; OL, open-label; PBO, placebo.,Keystone E, et

63、TU1679,,自基線水平的mTSS平均值改變,,,,,PBO + MTX,,ADA 40mg eow + MTX,ADA 20mg qw+ MTX,隨機(jī)治療,開放期治療,ADA, adalimumab; eow, every other week, mTSS, modified total Sharp score; MTX, methotrexate; OL, open-label; PBO, placebo.,N= 201 196

64、 196 66 90 97 66 90 97 65 90 96,Keystone E, et TU1679,HAQ評分變化 – 8年觀察數(shù)據(jù),研究周,ADA, adalimumab; eow, every other week; HAQ, Health Assessment Questionnaire; MTX, methotrexate; OL, open-label; PBO, placebo.,,Keystone

65、 E, et TU1679,第2步治療失敗,轉(zhuǎn)換其它生物制劑,在3-6個月內(nèi)達(dá)標(biāo),是,繼續(xù)治療,否,第3步,,,生物制劑±傳統(tǒng)DMARD,藥物選擇 - MTX ：活動性RA首選之一,MTX：核心藥物（Anchor Drug）小劑量（7.5-15mg/w）每周使用是長期最有效和安全的藥物大劑量（20－30mg/w）療效更好，有細(xì)胞毒和其它副作用，根據(jù)個體差異決定是否使用大劑量口服療效不佳或胃腸副作用明顯時可改皮下或肌注快

66、加：5mg/w；慢減：2.5mg/w合并使用葉酸明顯減少胃腸副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:266–73.Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harm

67、s of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):124–34.Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rhe

68、umatol 2008;4(6):294–5.,藥物選擇：其它傳統(tǒng)DMARDs,MTX有禁忌或不能耐受者可選擇LEF 、 SSZ、注射金等抗瘧藥，聯(lián)合用藥時抑制骨破壞不肯定雷公藤多甙-和SSZ相當(dāng),Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-m

69、odifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,藥物選擇：單藥治療和聯(lián)合用藥,總體評價聯(lián)合用藥不明顯優(yōu)于單藥治療 聯(lián)合用藥方案中常有激素 副作用增加，如肝毒性,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biolo