fe3對(duì)α-synuclein蛋白聚集作用的影響和nac聚集物誘導(dǎo)pc12細(xì)胞

1、1,帕金森病早期治療,青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 謝安木博士 主任醫(yī)師,2,,PD是僅次于AD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病,,,3,帕金森病的現(xiàn)狀,常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,第二位 全世界 400萬(wàn)；中國(guó)172萬(wàn)左右；中國(guó)55歲以上的人發(fā)病率為1%；65歲以上人群中發(fā)病率高達(dá)1.7% ;75歲以上人群的發(fā)病率達(dá)到了2.5％嚴(yán)重的社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)：全世界的醫(yī)療消費(fèi)高達(dá)110億美元/每年,4,PD病程進(jìn)展模式,Heiko Braa

2、k PD病程進(jìn)展模式運(yùn)動(dòng)前期1：(延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央網(wǎng)狀帶/intermediate reticular zone)嗅覺障礙運(yùn)動(dòng)前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudal raphe nuclei, 巨細(xì)胞核/gigantocellular nucleus, 基底前腦/basal prosencephalon和中間皮質(zhì)/ mesocortex, 藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體/coeru

3、leus-subcoeruleus complex) 睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感運(yùn)動(dòng)前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部) 色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼期4：靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)減少、強(qiáng)直、體位姿勢(shì)障礙期5：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞期6：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,NEUROLOGY 2007;68:948–952,5,24 March 2024,PLEASE INSERT Presentation title,5,

4、,Braak H et al. Stages in the development of Parkinson's disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134.,PD演化進(jìn)程圖示展示了PD的病情進(jìn)程，從最早期癥狀（常為非運(yùn)動(dòng)癥狀）到疾病診斷和貫穿早期而和晚期的疾病治療。,早期經(jīng)治療的PD（穩(wěn)定）動(dòng)作遲緩強(qiáng)直靜息性震顫（伴或不伴非運(yùn)動(dòng)癥狀）,

5、－10年,0年,2年,5年,10年,15年,出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀,臨床前期PD嗅覺喪失快速眼動(dòng)時(shí)相睡眠障礙便秘焦慮抑郁色覺損害,晚期PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥劑末現(xiàn)象/異動(dòng)癥步態(tài)和平衡障礙構(gòu)音障礙,非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥認(rèn)知下降/癡呆抑郁精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙睡眠-覺醒失調(diào),,,6,Hoehn-Yahr分級(jí)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),Ⅰ級(jí):單側(cè)患病;Ⅱ級(jí):雙側(cè)患病,但無(wú)平衡障礙;Ⅲ級(jí):雙側(cè)患病,伴有早期的姿勢(shì)平衡障礙;Ⅳ級(jí):嚴(yán)重患病,需要

6、較多的幫助;Ⅴ級(jí):沒有他人幫助時(shí),只能生活在床上或輪椅上 早期(Ⅰ～Ⅱ級(jí)), 中期(Ⅲ級(jí)), 晚期(Ⅵ～Ⅴ級(jí)),7,帕金森病的早期臨床表現(xiàn)（運(yùn)動(dòng)癥狀）,一、震顫(tremor) 特點(diǎn)：靜 止 性為主、節(jié) 律 性 ， 每 秒 4-8 次 。震顫常表現(xiàn)在肢體的遠(yuǎn)端。二、肌張力增高 (rigidity)特點(diǎn)：強(qiáng)直性、齒 輪樣,8,帕金森病的早期臨床表現(xiàn),三、運(yùn)動(dòng)遲緩 (bradykinesia)動(dòng)作緩慢、笨拙轉(zhuǎn)身、翻身精細(xì)

7、動(dòng)作減慢如解鈕扣、系鞋帶面具臉：面容呆板、雙眼凝視、瞬目減少口咽腭肌運(yùn)動(dòng)障礙，語(yǔ)速減慢，語(yǔ)音低調(diào)小寫癥擺臂減少,9,帕金森病的早期癥狀－非運(yùn)動(dòng)癥狀,神經(jīng)精神癥狀－－抑郁焦慮睡眠障礙－失眠自主神經(jīng)功能異常－胃腸道癥狀（流涎、吞咽困難、惡心或嘔吐、便秘）、泌尿系癥狀（尿頻、排尿困難）、低血壓、性功能障礙、多汗、皮脂腺分泌過多（油脂面）感覺異常－肢體痛（肌強(qiáng)直）、嗅覺異常,10,早期帕金森病的鑒別,腦梗塞：偏側(cè)肢體無(wú)力抑郁癥：

8、表情淡漠，但無(wú)震顫和肌強(qiáng)直，抗抑郁治療有效。原發(fā)性震顫、老年性震顫甲亢、甲低等,11,早期患者何時(shí)開始癥狀治療？,12,決定早期病人治療時(shí)應(yīng)考慮的因素,疾病的嚴(yán)重程度功能受損的程度日常生活受影響的程度病人的年齡合并癥藥物耐受的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn),13,功能障礙的含義,影響就業(yè)或工作能力和生活能力癥狀影響的是優(yōu)勢(shì)手還是非優(yōu)勢(shì)手少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢(shì)障礙者,14,初始治療選擇: 老齡病人的考慮,治

9、療時(shí)間可能相對(duì)較短出現(xiàn)長(zhǎng)期藥物合并癥風(fēng)險(xiǎn)較小出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)較高Levodopa: 耐受好、效果好慎重使用合并用藥避免使用鎮(zhèn)靜安眠藥,15,初始治療選擇: 年輕病人的考慮,治療的時(shí)間可能較長(zhǎng)出現(xiàn)長(zhǎng)期藥物合并癥風(fēng)險(xiǎn)大病人往往有較大的家庭和社會(huì)責(zé)任單用多巴胺受體激動(dòng)劑工作需要可選用Levodopa，但劑量要小使用可能有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物,16,16,PD藥物治療的原則和目標(biāo),國(guó)內(nèi)和歐美指南均公認(rèn)的原則,長(zhǎng)期服藥，相對(duì)

10、控制癥狀終生性，對(duì)癥治療，治療后癥狀改善程度依次為：肌強(qiáng)直>震顫>語(yǔ)音及吞咽障礙>平衡障礙>姿勢(shì)反射最小劑量，最佳效果“劑量滴定原則”以最小的劑量達(dá)到最佳的效果強(qiáng)調(diào)“細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效”權(quán)衡利弊，聯(lián)合用藥，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化,17,17,PD藥物治療的原則和目標(biāo),國(guó)內(nèi)和歐美指南均公認(rèn)的目標(biāo),PD治療的總體目標(biāo)延緩病情的進(jìn)展、控制疾病的癥狀，從而維持和/或改善患者的生活質(zhì)量（QOL）PD治療的具體目

11、標(biāo)盡可能延長(zhǎng)癥狀控制的年限，盡量減少藥物的不良反應(yīng)和并發(fā)癥,18,帕金森病的早期治療目標(biāo),緩解癥狀恢復(fù)功能延緩或減少藥物治療的副作用運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)癥延緩病情：神經(jīng)保護(hù),19,帕金森病的早期治療措施,非藥物性治療 教育、營(yíng)養(yǎng)、鍛練和物理治療 神經(jīng)保護(hù)性治療對(duì)癥治療,20,初始對(duì)癥治療的方案,不需要藥物治療開始左旋多巴治療開始激動(dòng)劑(如森福羅）開始抗膽堿酶抑制劑開始金剛烷胺開始MAO抑制劑開始COMT抑制劑其它

12、,21,21,,年老患者（≥65歲）或有認(rèn)知障礙患者,,復(fù)方左旋多巴+COMT-I,復(fù)方左旋多巴,,,,,,,,復(fù)方左旋多巴+ COMT-I,,年輕患者(<65歲)且無(wú)認(rèn)知功能障礙,DR激動(dòng)劑,安坦(用于震顫為主的患者)金剛烷胺,,DR激動(dòng)劑/司來(lái)吉蘭+復(fù)方左旋多巴±COMT-I,,,,,,手 術(shù) 治 療,司來(lái)吉蘭,,復(fù)方左旋多巴,,,,,,,,,,,,,,圖 PD的治療策略,,抗PD藥物選擇的策略,,22,22

13、,抗PD藥物的分類---癥狀性治療,多巴制劑：左旋多巴和復(fù)方左旋多巴多巴胺受體激動(dòng)劑：泰舒達(dá)、普拉克索抗膽堿能制劑：鹽酸苯海索金剛烷胺單胺氧化酶B型抑制劑（MAO-BI）：司來(lái)吉蘭兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋（珂丹）,23,多巴胺的合成和代謝,,,DA,,DA,,DA,,,DOPAC+ H2O2,.OH,,,MAO,post-synaptic receptor,L-DOPA,Tyrosi

14、ne,,COMT,3-MT,,,HVA+ H2O2,,,MAO,,quinone +H2O2 + .OH,hydroquinone,,,,,,AADC,TH,,,NQO1,reuptake,,pre-synaptic receptor,Tyrosine,,左旋多巴制劑L-DOPA,,VMT,,單胺氧化酶抑制劑PargylineDeprenyl,SOD,,Reserpine,柯丹,,PargylineDeprenyl,,Am

15、phetamineCocaine,,GTP,BH4,,,多巴胺受體激動(dòng)劑,,24,,獲得循證醫(yī)學(xué)明確推薦的對(duì)早期病人單藥治療的藥物：左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、 MAO-B抑制劑,24,25,25,藥物治療－－－多巴胺替代療法?。ㄗ笮喟椭苿?左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物------“金標(biāo)準(zhǔn)”,26,26,藥物治療－－多巴胺替代療法　　　?。ㄗ笮喟椭苿?機(jī)制 ：補(bǔ)充外源性多巴胺前體作用:對(duì)各期病

16、人均有效,它對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌僵直療效好,對(duì)震顫也有效治療原則 ： 應(yīng)從小劑量開始 ，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個(gè)體化飯前或后1小時(shí)服用 對(duì)中、晚期病人與其它藥物合用,27,27,藥物治療－－－多巴胺替代療法,影響左旋多巴類藥物在胃腸的吸收抗膽堿能藥物延遲胃排空,即影響吸收抗酸劑、D2受體激動(dòng)劑能加快胃排空，促進(jìn)吸收高蛋白食物延遲胃排空，氨基酸干擾通過腸粘膜及BBB，即影響吸收故提出服用制酸劑中餐碳水物為主減少蛋白飲食，

17、晚餐可增加蛋白質(zhì)給藥應(yīng)在餐前半小時(shí)或餐后1-1.5小時(shí)，但餐前用藥更好,28,28,藥物治療－－－多巴胺替代療法　　　　（　左旋多巴制劑）,副作用 ： 消化道癥狀 體位性低血壓 、心律失常 焦慮 、錯(cuò)亂、幻覺,29,29,藥物治療－－多巴胺替代療法　　　?。ㄗ笮喟椭苿?副作用：運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(Motor Fluctuations) 療效減退或劑末惡化 開關(guān)現(xiàn)象 僵住異動(dòng)癥(dyskinesia)

18、 關(guān)期肌張力不全(Early-morning dyskinesia) 峰期舞蹈運(yùn)動(dòng)(Peak-dose dyskinesia) 劑初和劑末異動(dòng)(Onset and end-of-dose dyskinesia),30,30,藥物治療－－－多巴胺替代療法,劑 型 ： 標(biāo)準(zhǔn)型美多巴 （standard) ：200mg左旋多巴 + 50mg芐絲肼（脫羧酶抑制劑） 多巴胺緩釋劑（HBS）息寧：200mg左旋多巴 +5

19、0mg卡比多巴控釋劑美多巴HBS :美多巴的控釋片彌散性美多巴（Dispersible)美多芭快:左旋多巴+芐絲肼彌散型制劑帕金寧 ： 200mg左旋多巴+50mg卡比多巴,31,31,藥物治療－－－多巴胺替代療法,控釋片息寧(Sinemet) 特點(diǎn)：減低血漿藥物峰值濃度延長(zhǎng)血漿藥物濃度時(shí)間減少用藥次數(shù)消除運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)由于生物利用度比普通片低25％，故其用量要比普通 片多30％左右。起效慢，如需起效快，則首劑初應(yīng)用普通

20、片。主要應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、夜間運(yùn)動(dòng)障礙、晨僵,32,32,藥物治療－－－多巴胺受體激動(dòng)劑,作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)，并可推遲和減少多巴制劑的使用 。 機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。 副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、 幻覺及意識(shí)模糊、其他非運(yùn)動(dòng)癥狀如沖動(dòng)控制障礙（impulse control disorders—病理性賭博、性功能亢進(jìn)、強(qiáng)迫購(gòu)物、binge eati

21、ng、hoarding、compulsive hobbyism or punding)等 。,33,多巴胺受體激動(dòng)劑,,嗅隱亭,協(xié)良行,泰舒達(dá),藥 物,,,劑 量,作 用 受 體,7.5-20mg/d,D2 + ， D1ˉ,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,森福羅,1.5-3.0mg/d,D2 + ， D3 +,34,34,藥物治療－－－多巴胺受體激動(dòng)劑,Pramipexol

22、e （普拉克索）非麥角類多巴能激動(dòng)劑 （D2、D3）劑量：0.25mg、1mg用法：0.125mg tid 逐漸增加,35,森福羅®顯著改善早期PD患者的震顫,14項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照薈萃分析結(jié)果:,1.Shephard T. et al. Mov Disor, 2006, 21(suppl 15): S467-S468,患者震顫評(píng)分下降>1分比例（%）,震顫評(píng)分（UPDRS 16，20 & 21項(xiàng)總分）,,

23、,,45.8,68.5,,,,P<0.0001,,,,,,,,0,20,40,0,60,80,100,普拉克索,安慰劑,（n=518）,（n=380),36,,UPDRS II -日常生活活動(dòng)能力評(píng)分的改善情況,Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,森福羅®顯著改善早期PD患者日常活動(dòng)能力,*,,普拉克索組(n = 163),周,0 1 2 3 4 5 6

24、7 11 15 19 23 31,安慰劑組 (n = 170),加量期,基線,平均改善比值(%),35251550–5,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* P<=0.0001,平均日治療劑量： 3.8mg 普拉克索,,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心研究,,37,1.

25、Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,森福羅®顯著改善早期PD患者運(yùn)動(dòng)功能,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心研究,38,從CALM-PD研究看普拉克索早期帕金森病治療,目的： 以左旋多巴作為陽(yáng)性對(duì)照，以評(píng)價(jià)普拉克索作為早期PD初始治療對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的預(yù)防作用。,39,Data on file.,左旋多巴/卡比多巴+ 安慰劑(n = 150),,,,研究藥物,普

26、拉克索+安慰劑(n = 151),,,,24個(gè)月時(shí)允許研究藥物進(jìn)行劑量調(diào)整,10周滴定期達(dá)到三個(gè)劑量水平,10周后，維持原劑量，可添加開放標(biāo)記的左旋多巴/卡比多巴,10周,24個(gè)月,48個(gè)月,,,300/75 mg,450/112.5 mg,600/150 mg,1.5 mg,3.0 mg, 4.5 mg,CALM-PD: 研究設(shè)計(jì),洗脫期,,,40,森福羅®顯著降低左旋多巴的用量,,,,,,起始普拉克索治療,

27、,起始左旋多巴治療,,,0,,,,,,,,,,,,,,,,100,200,300,400,500,600,700,800,48%,38%,2年后，降低左旋多巴劑量48%；4年后，降低左旋多巴劑量38%,2 years,4 years,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-19382.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1

28、053,普拉克索起始治療：,,左旋多巴劑量（mg/d）,41,,森福羅®起始治療可降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對(duì)比:2年后，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約55%，4年后，減少約52%,,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-19382.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,

29、*出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，異動(dòng)癥或開關(guān)現(xiàn)象中任意一種,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥： 異動(dòng)癥，開關(guān)現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象,42,森福羅®起始治療降低異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對(duì)比:2年后，異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約67%，4年后，減少約63%,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-19382.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:10

30、44-1053,43,森福羅®起始治療降低劑末現(xiàn)象發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對(duì)比:2年后，劑末現(xiàn)象的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約43%，4年后，減少約32%,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-19382.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,44,44,普拉克索臨床療效,45,45,普拉克

31、索臨床安全性臨床試驗(yàn)脫落率低，安全耐受性良好常見不良反應(yīng)與其他多巴胺激動(dòng)劑相似尚未發(fā)現(xiàn)心血管病變可能伴發(fā)且必須引起注意的不良反應(yīng)：突發(fā)入睡，嗜睡，幻覺,,46,46,,循證醫(yī)學(xué)森福羅無(wú)論在單藥治療，與左旋多巴聯(lián)合治療，預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面都具有充分的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)；森福羅在癥狀控制和預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的方面也都具有A級(jí)的推薦級(jí)別。因此為臨床用藥選擇提供了充分依據(jù)。,47,,普拉克索早期PD治療得到EFNS指南推薦,普拉克索

32、有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀 （EFNS指南A級(jí)推薦）,EFNS指南：歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟帕金森病治療指南,,48,森福羅®治療PD在中國(guó)指南推薦,,中國(guó)2009年帕金森病治療指南第二版,中華神經(jīng)科雜志，2009， 24(5): 352-355Eur J Neurology, 2006,13:1170-1185,<65歲不伴有智能減退的患者首選：非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑,49,49,藥物治療－－其他多巴胺受體激動(dòng)劑,溴隱亭

33、（Bromocriptine)作用：對(duì)D2受體有強(qiáng)烈激動(dòng)作用時(shí)D1受體有微弱拮抗作用 ，半衰期長(zhǎng)（7小時(shí)），約為美多巴和息寧的兩倍。劑量及應(yīng)用： 2.5mg/片，0.625mg qd 每隔3－5天增加0.625mg，治療劑量2.5mg-5mg tid.副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動(dòng)癥，精神癥狀(幻覺）慎用：近期心梗、消化道潰瘍、嚴(yán)重周圍血管病,50,50,藥物治療－－其他多巴胺受體激動(dòng)劑,協(xié)良行(Celance

34、) 培高利特甲碳酸鹽 作用：是強(qiáng)D2激動(dòng)劑和弱D1激動(dòng)劑比溴隱亭強(qiáng)10倍，半衰期比溴隱亭更長(zhǎng)。副作用：與溴隱亭相似 ，更須注意肝功能和胸膜增厚。心瓣膜纖維化。,51,51,其它多巴胺受體激動(dòng)劑,Ropinirol （羅匹尼洛） 非麥角類D2受體 運(yùn)動(dòng)和日常生活評(píng)分減少惡心、頭暈、頭痛、睡眠障礙,52,52,藥物治療－－MAOB-I抑制劑（Selegiline),機(jī)理：Ⅰ增加多巴胺 ⑴ 抑制MAO-B活性，減

35、少DA分解 ⑵ 抑制突觸前膜DAT對(duì)突觸間隙的多巴胺的再攝取 ⑶ 增加DA，能促進(jìn)TH（酪氨酸羥化酶）的合成Ⅱ 神經(jīng)保護(hù)作用 ⑴ 抗興奮性氨基酸毒性 ⑵ 神經(jīng)生長(zhǎng)因子樣作用 ⑶ 抗自由基 ⑷ 抗毒素引起PD作用 ⑸ 促進(jìn)有活性的星型膠質(zhì)細(xì)胞增生 ⑹ 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),53,53,思吉寧作用機(jī)理,5

36、4,54,,思吉寧----- 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用,MPTP,,MPP+,55,55,藥物治療－－－ MAOB-I抑制劑（Selegiline),思吉寧（司雷吉蘭）first mouth:5mg bid,避免夜間服用，later,5mg qd or bid.避免同SSRI合并應(yīng)用,56,56,藥物治療－－兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI),作用： 改善病人日常生活功能早期合并使用多巴制劑可減少多巴制劑的用量（staleval),

37、57,57,COMTAN提高左旋多巴的釋放:,顯著地增加進(jìn)入大腦的左旋多巴,Gordin et al. 2002,優(yōu)化左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué),58,58,CDS的概念——持續(xù)性的多巴胺能刺激,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,59,59,藥物治療－－兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI),答是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中

38、樞 100mg 或 200mg, bid-tidComtan or Entacapone：外周抑制劑100mg 或 200mg, bid-tid 可與左旋多巴同時(shí)服用,60,60,藥物治療－－兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI),副作用： 病人可在加藥的短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙， 此時(shí)可通過減少左旋多巴的用量20-30％來(lái)調(diào) 整。 5-6％病人用藥后可出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉。 每月查肝功能一次，有肝硬化病人禁用 。,61,

39、61,藥物治療－－－抗膽堿能藥物,1967年Ordenstein首先使用作用：對(duì)早期以震顫為主的病人有效藥物：安克痙、安坦（1-2mg tid)機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑副作用：精神癥狀、口干、排尿障礙尿潴留、擴(kuò)瞳、心動(dòng)過速、記憶減退、意識(shí)模糊等、青光眼、口干、便秘。對(duì)65歲以上或有認(rèn)知障礙者不用、70歲以上盡可能不用安坦 。,62,62,藥物治療－－－抗膽堿能藥物,安坦禁忌癥嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病變嚴(yán)重消化道病變精神病癲癇青光

40、眼癡呆,63,63,藥物治療－－－金剛烷胺（Amantadine),1969年Schwab等使用 作用：早期的運(yùn)動(dòng)遲緩和震顫有效、可與多巴制劑聯(lián)合用藥，可降低dyskinesia.用于早期或較輕的病例．藥物：金剛烷胺(100 qd→ bid or tid)機(jī)制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。加強(qiáng)突觸前合成，激動(dòng)D1受體，釋放DA；減少DA的重吸收；副作用：少，惡心、眩暈。精神異常、可加重精神癥狀。 腎功能減退時(shí)不用。忌急撤藥 。視

41、幻覺，老年人多見，停藥消失。下肢網(wǎng)狀青斑、踝部紅斑水腫、致畸作用 。,64,64,保護(hù)性治療,65,65,保護(hù)性治療的依據(jù)及理論基礎(chǔ),氧化應(yīng)激，自由基的形成興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放N-甲基-D-天門冬氨酸NMDA）黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元存在線粒體呼吸鏈缺陷導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙凋亡鐵鈣離子,66,66,神經(jīng)保護(hù)性治療,最近研究表明左旋多巴不僅能癥狀治療還具有神經(jīng)保護(hù)作用（Beom S.JEON,SOUTH Korea, the role

42、 of levodopa, Asian and Oceanian Parkinson’s Disease and Movement Disorders Congress(AOPMC) 2011,3,67,67,,MAOBI B型抑制劑：丙炔苯丙胺，Lazabemide 混合型抑制劑 多巴胺受體激動(dòng)劑，特別是D3，如溴隱亭、泰舒達(dá)、森福羅,68,抗氧化應(yīng)激增強(qiáng)，自由基清除劑,自由基清除劑有脂溶性抗氧化劑維生素E和水溶性抗氧化劑維生

43、素沒有足夠的證據(jù)表明vit E有神經(jīng)保護(hù)作用。PD患者腦內(nèi)鐵水平增高，結(jié)合鐵的能力相對(duì)缺乏，而維生素C可促使三價(jià)鐵向反應(yīng)形式的二價(jià)鐵轉(zhuǎn)化，因此在使用維生素C治療PD患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。其他自由基清除劑也可能在PD中起保護(hù)作用，如谷胱甘肽類制荊、類黃酮、非維生素A胡蘿卜素類、番茄紅素等，但需進(jìn)一步驗(yàn)證。,69,輔酶Q10,線粒體呼吸功能增強(qiáng)，改善生物能量代謝---輔酶Q10輔酶Q10能透過血腦屏障 輔酶Q10（PD病人黑質(zhì)的輔酶Q10

44、水平是低的），補(bǔ)充該藥可以增加DA含量CoQ10 是線粒體呼吸鏈電子傳遞復(fù)合體I和Ⅱ的電子受體，能有效抗氧化，在很多疾病模型中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。,70,,I期臨床試驗(yàn)認(rèn)為CoQ10 (400 mg/d，600mg/d，800 mg/d)有良好的耐受性。Ⅱ期臨床比較了不同劑量CoQ10 (300 mg/d，600 mg/d，1200 mg/d)的治療作用，研究認(rèn)為大劑量(1200 mg/d)對(duì)早期PD患者有癥狀改善作用(P=0.04

45、)。有研究指出2400 mg/d是治療的合適劑量。但CoQ10 (300 mg/d)對(duì)于進(jìn)展期PD患者的治療卻沒有得到肯定結(jié)果.CoQ10 的神經(jīng)保護(hù)功能仍需更多的研究來(lái)探索。,71,EAA抑制劑,興奮性氨基酸受體阻斷劑：NMDA拮抗劑 金剛烷胺EAA是廣泛存在于哺乳類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與突觸興奮傳遞和學(xué)習(xí)記憶等。近年研究表明，EAA參與多種神經(jīng)變性疾病(包括PD)的發(fā)病過程。理論上通過直接或間接途徑抑制或

46、阻斷EAA的毒性對(duì)PD應(yīng)具有神經(jīng)保護(hù)作用。NMDA-R 體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明金剛烷胺可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。迄今為止，尚無(wú)臨床研究確切證據(jù)表明NMDA-R拮抗劑對(duì)PD具有神經(jīng)保護(hù)作用，其原因可能系目前的NMDA-R拮抗劑并非特異性作用于NMDA-R。,72,抗炎與免疫抑制劑,免疫／炎性反應(yīng)機(jī)制參與PD的發(fā)病與病情進(jìn)展。在PD的發(fā)生、發(fā)展中小膠質(zhì)細(xì)胞密切參與整個(gè)病理過程。納洛酮臨床用于催醒，在中腦原代混合培養(yǎng)體系中，納洛酮可通過抑制脂

47、多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化而發(fā)揮DA能神經(jīng)元保護(hù)作用。白細(xì)胞介素-10是具有抗炎作用的細(xì)胞因子，研究表明白細(xì)胞介素-10可減輕脂多糖誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元變性，還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和JAKl信號(hào)途徑參與介導(dǎo)白細(xì)胞介素-10對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制過程。雷公藤內(nèi)酯醇具較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用，國(guó)內(nèi)研究表明雷公藤內(nèi)酯醇及雷公藤單體(Tw397)通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，保護(hù)DA能神經(jīng)元。,73,鐵螯合劑,鐵在神經(jīng)元變性部

48、位的過量聚集被認(rèn)為是PD及其他神經(jīng)變性疾病的一個(gè)主要病理改變。應(yīng)用鐵螯合劑減少組織內(nèi)游離鐵含量，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能對(duì)PD發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。然而，由于多數(shù)鐵螯合劑不能透過血一腦脊液屏障，故其應(yīng)用受到限制。,74,鈣離子拮抗劑,研究表明，鈣超載參與PD的發(fā)病與病情進(jìn)展。在中腦培養(yǎng)體系中，L型鈣通道對(duì)穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境起主要作用，L型鈣通道拮抗荊包括硝苯地平、尼莫地平等對(duì)由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)

49、的鼠和靈長(zhǎng)類PD模型具有神經(jīng)保護(hù)作用。,75,抗凋亡,細(xì)胞凋亡在PD的神經(jīng)元變性過程中處于重要地位，因此對(duì)細(xì)胞凋亡途徑進(jìn)行干預(yù)有望成為治療PD的方法。大量的PD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，針對(duì)凋亡的靶向治療能阻止神經(jīng)細(xì)胞的死亡。,76,,TCH-346，結(jié)構(gòu)類似司來(lái)吉蘭，上調(diào)BCL-2、BCL-X等蛋白起到抗凋亡作用。在6-OHDA和MPTP動(dòng)物模型中，TCH-346能減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失。但臨床研究卻未得到類似結(jié)果，沒有顯著差異。CEP-13

50、47是抑制MLKs的混合物。而MLKs能通過激活JNK信號(hào)傳導(dǎo)旁路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡. PRECEPT臨床研究(n=806) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)21.6個(gè)月的治療后，沒有明顯改善癥狀。米諾環(huán)素是半合成的長(zhǎng)效二代四環(huán)素，能抑制MPTP誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中NO合成酶和半胱天冬酶-l的表達(dá)，抑制其介導(dǎo)的神經(jīng)變性。米諾環(huán)素和肌酸在NINDS NET-PD臨床試驗(yàn)中，不滿足無(wú)效實(shí)驗(yàn)條件，被認(rèn)為200 mg／d有效而進(jìn)入m期臨床試驗(yàn)?？沟蛲龅乃幬镌?/p>

51、l臨床上的應(yīng)用沒有得到可喜的結(jié)果，但這并沒有完全否認(rèn)抗凋亡在PD治療中的地位。,77,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：GDNF、BDNF,近幾十年，很多學(xué)者一直關(guān)注神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)PD的神經(jīng)保護(hù)作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)特性。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)便是其中一種，也是最被廣泛關(guān)注的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。關(guān)于GDNF的4個(gè)臨床研究結(jié)果不一。,78,,早期臨床研究采用腦室內(nèi)注入GDNF法，患者的運(yùn)動(dòng)癥狀沒有得到改善，原因可能是GDNF不能

52、到達(dá)作用位點(diǎn)。隨后，5例I期開放試驗(yàn)采取直接向殼核內(nèi)注GDNF療法，關(guān)期UPDBS運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善39％，藥物相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少64％，并且18個(gè)月后PET提示核殼多巴胺的儲(chǔ)量增加了28％。遺憾的是另一隨機(jī)雙盲試驗(yàn)卻不認(rèn)同這一結(jié)論。臨床研究的差異可能是因?yàn)镚DNF劑量和注射導(dǎo)管的不同，使其分布和生物利用產(chǎn)生差別。GDNF應(yīng)用還會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)抗體，與內(nèi)源性GDNF發(fā)生交叉反應(yīng)，干擾其治療作用。目前，GDNF的有效使用還面臨很多問題，解決途

53、徑很可能是新的藥物遞送方式，如病毒載體、細(xì)胞包裹生物運(yùn)輸?shù)确椒ā?79,肌酸,肌酸在線粒體的能量產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用，其可以轉(zhuǎn)化為磷酸肌酸，貯存ATP，緩沖細(xì)胞內(nèi)能量的儲(chǔ)存，以彌補(bǔ)線粒體的功能缺陷。NINDS NET-PD II期臨床試驗(yàn)認(rèn)為10g/d的肌酸服用是安全有效的，有作為神經(jīng)保護(hù)劑進(jìn)一步研究的價(jià)值，可行Ⅲ期實(shí)驗(yàn)。也有研究發(fā)現(xiàn)肌酸還能改善患者的情緒，減少了多巴胺的用量。,80,尿酸,尿酸是身體新陳代謝的產(chǎn)物，是一種天然抗氧化劑。

54、流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)患痛風(fēng)和高尿酸飲食的人群中PD的發(fā)病率較低，這可能是由于尿酸減緩了PD進(jìn)展?；仡橠ATATOP研究發(fā)現(xiàn)尿酸很可能成為帕金森進(jìn)展的標(biāo)志物，而尿酸治療也有可能成為一種有效方法。但尿酸濃度的升高可能帶來(lái)高血壓及心血管、腎臟損害等問題。所以尿酸是把雙刃劍，其對(duì)于PD的治療的意義還并不明確。,81,,恩必普（丁苯肽）喜得鎮(zhèn)銀杏葉靈芝茶多酚,82,,實(shí)驗(yàn)室中的多種神經(jīng)保護(hù)藥物給人們帶來(lái)了希望，但臨床應(yīng)用中結(jié)果卻并不理想，目