甲強(qiáng)龍?jiān)诩毙约顾钃p傷中的作用

1、甲強(qiáng)龍?jiān)诩毙约顾钃p傷治療中的應(yīng)用,大多脊髓損傷并非累及整個(gè)橫斷面,然而任何形式的脊髓損傷都可導(dǎo)致一定的影響：,間質(zhì)間隙的出血,神經(jīng)細(xì)胞膜除極化導(dǎo)致大量Ca 2+離子內(nèi)流,神經(jīng)遞質(zhì)釋放,以上均可產(chǎn)生氧自由基,背景,脊髓受到損傷時(shí)發(fā)生了什么變化?,中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病理生理學(xué)(例：脊髓),自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化,有證據(jù)表明脊髓損傷后發(fā)生的神經(jīng)元破壞是由自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化所導(dǎo)致的,脂質(zhì)過氧化可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞、髓鞘細(xì)胞及毛細(xì)血管細(xì)胞膜

2、上膽固醇、蛋白、磷脂和不飽和脂肪酸的分解。,脊髓的繼發(fā)損傷,繼發(fā)損傷會產(chǎn)生一系列的生化改變，導(dǎo)致微血管和神經(jīng)元的變性，并持續(xù)24小時(shí)之久 這種繼發(fā)損傷中氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化起了關(guān)鍵作用脂質(zhì)過氧化會導(dǎo)致：神經(jīng)元、髓鞘質(zhì)和微血管膜上膽固醇、蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸的破壞血流減少導(dǎo)致組織繼發(fā)缺氧變性炎癥反應(yīng)細(xì)胞死亡和神經(jīng)功能的永久喪失,膜蛋白Membrane Protein,急性脊髓損傷的早期并發(fā)癥,早期并發(fā)癥：增加病情

3、惡化的風(fēng)險(xiǎn)使康復(fù)過程復(fù)雜化，延長住院日增加治療費(fèi)用導(dǎo)致傷者死亡的首要原因,甲潑尼龍的作用機(jī)理,提高神經(jīng)元中酶的活性抑制脂質(zhì)水解作用——穩(wěn)定細(xì)胞膜抑制鈣離子介導(dǎo)的神經(jīng)元絲的水解——減緩細(xì)胞衰亡促進(jìn)神經(jīng)原興奮和突觸的傳遞脊髓微血管滲透性的保護(hù),Hall ED, Springer JE. NeuroRx: J Am Soc Exp Neuro Therap. 2004;1:80-100,甲強(qiáng)龍抑制脂質(zhì)過氧化 (cats),,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,0,15,30,60,90,提示30 mg/kg為最佳劑量- 劑量加倍無明顯影響- 三倍劑量可促進(jìn)脂質(zhì)過氧化 (雙相劑量-反應(yīng)曲線)- 劑量過大可能有害,甲強(qiáng)龍（mg/kg體重）,TBARS mmlol /蛋白 mg,Hall ED, Wolf DL, Braughler JM. J Neurosurg. 19

5、84;61:124-130,甲強(qiáng)龍抑制脂質(zhì)過氧化,動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)（當(dāng)有氧環(huán)境轉(zhuǎn)為無氧環(huán)境時(shí)）過氧化物和氫氧根的產(chǎn)生能促進(jìn)脂質(zhì)過氧化。研究發(fā)現(xiàn)在不同實(shí)驗(yàn)中 大劑量的甲強(qiáng)龍都具有抗氧化、抑制脂質(zhì)過氧化的作用。,以上發(fā)現(xiàn)刺激了人們開始 NASCIS 研究 (National Acute Spinal Cord Injury Study),隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn) (adm. time < 12 h)。劑量：甲強(qiáng)龍 30 mg/kg

6、沖擊, 間隔45 min分鐘后23h內(nèi)繼以5.4mg/kg/h靜脈輸注，與納絡(luò)酮、安慰劑對照。6個(gè)月后終點(diǎn) : 運(yùn)動功能，觸覺與針刺感?；颊撸杭顾柰耆?不完全損傷。結(jié) 果 癱瘓  早期應(yīng)用甲強(qiáng)龍病人22%恢復(fù)功能，安慰劑組8%。 麻痹  早期應(yīng)用甲強(qiáng)龍病人75%恢復(fù)功能，安慰劑組59%。,甲強(qiáng)龍或納絡(luò)酮治療急性脊髓損傷的隨機(jī)對照試驗(yàn) NASCIS II,A randomized,

7、 controlled trial of Methylprednisolone or Naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury: Result of the second national acute spinal cord injury studyBracken et al. 1990 - New England Journal of Medicine 322 :

8、1405-1411.,NASCIS II 研究結(jié)果,作者評論：傷后8小時(shí)內(nèi)應(yīng)用甲強(qiáng)龍的患者神經(jīng)功能的提高有顯著意義傷后8小時(shí)以后救治的病人其運(yùn)動功能、針刺覺、觸覺甲潑尼龍組和納洛酮組治療均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不論是傷后8小時(shí)內(nèi)或8小時(shí)外救治的病人納絡(luò)酮組療效均與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,神經(jīng)功能評分的變化,傷后6月時(shí)神經(jīng)功能的評估,P=0.03,P=0.03,P=0.02,,NASCIS II 研究結(jié)果,生存率的變化,,

9、,,,,,,1.000.980.960.940.92,,,,,,,,,,0 20 4060 80 100120 140 160 180,甲潑尼龍 (n=162)納絡(luò)酮 (n=154)安慰劑 (n=171),天,結(jié) 論與安慰劑相比，6個(gè)月甲強(qiáng)龍治療（受傷后8h內(nèi)開始）對恢復(fù)運(yùn)動功能(p=0.03) , 改善針刺感覺 (p=0.02) 和

10、觸覺 (p=0.03) 有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。甲強(qiáng)龍對神經(jīng)完全及不完全損傷病人均有療效。受傷8小時(shí)后開始納絡(luò)酮或甲強(qiáng)龍治療病人， 神經(jīng)恢復(fù)結(jié)果與安慰劑無明顯差異。脊髓損傷8小時(shí)后再予治療神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)較安慰劑更差：損傷8小時(shí)后“無需”再用大劑量甲強(qiáng)龍。,脊髓損傷后8h內(nèi)大劑量甲強(qiáng)龍治療對提高神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)率有顯著意義。,甲強(qiáng)龍或納絡(luò)酮治療急性脊髓損傷的隨機(jī)對照試驗(yàn) NASCIS II,A randomized, controlled

11、 trial of Methylprednisolone or Naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury: Result of the second national acute spinal cord injury studyBracken et al. 1990 - New England Journal of Medicine 322 : 1405-1411.,

12、499例病人隨機(jī)試驗(yàn) (adm. time < 8h)166例: MPS 30 mg / kg 沖擊 + 5.4 mg / kg / h × 24 h167例: MPS 30 mg / kg 沖擊 + 5.4 mg / kg / h × 48 h 166例: TM* 2.5 mg / kg /6h × 48 h維持量在沖擊后3h內(nèi)開始。* TM ：替拉扎特。脂質(zhì)過氧化抑制劑，有效保護(hù)細(xì)胞

13、，非糖皮質(zhì)激素,研究目的：比較甲強(qiáng)龍用藥24h、48h或替拉扎特用藥48h的效果。,甲強(qiáng)龍用藥24小時(shí)、48小時(shí)或甲磺酸替拉扎特用藥24小時(shí)治療急性脊髓損傷的療效NASCIS III,Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal co

14、rd injuryBracken B. et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604.,NASCIS III 研究,根據(jù)傷后開始治療時(shí)間分析所有依從性病人的運(yùn)動功能改善,作者評論：傷后3小時(shí)內(nèi)開始首劑甲潑尼治療的病人各治療方案間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異傷后3-8小時(shí)開始首劑甲潑尼龍治療的病人，6周、6月時(shí)的運(yùn)動功能改善，48小時(shí)MP比24小時(shí)MP治療有顯著改善(P值分別為0.008,0.008),傷后6周,

15、傷后6月,*,*,* p=0.008,神經(jīng)功能評分的變化,NASCIS III 研究,根據(jù)受傷程度分析依從性患者運(yùn)動功能的改善,作者評論：完全損傷的病人中，48小時(shí)MP對比24小時(shí)MP治療運(yùn)動功能的改善在6周、6月時(shí)P值分別為0.05, 0.03。不完全損傷的病人中，48小時(shí)MP對比24小時(shí)MP治療運(yùn)動功能的改善在6周、6月時(shí)P值分別為0.02, 0.12。正如預(yù)期，運(yùn)動功能的改善在不完全損傷病人比完全損傷病人好

16、,P=0.05,P=0.03,P=0.02,P=0.12,結(jié) 果比較兩個(gè)甲強(qiáng)龍治療組，發(fā)現(xiàn)甲強(qiáng)龍48h組在6周及6個(gè)月時(shí)運(yùn)動功能恢復(fù)更佳。脊髓損傷后3小時(shí)以內(nèi)接受治療者，在三個(gè)治療組中神經(jīng)功能恢復(fù)基本一致。脊髓損傷后3~8h接受甲強(qiáng)龍治療的患者，24h組運(yùn)動功能恢復(fù)不及48h組，48h組運(yùn)動功能恢復(fù)6周和6月提高一個(gè)級別。替拉扎特組恢復(fù)程度介于兩個(gè)甲強(qiáng)龍組之間。替拉扎特是有力的脂質(zhì)過氧化抑制劑，證實(shí)了過氧化假說。甲強(qiáng)龍

17、48h 組及替拉扎特組的治療失敗率相同。,甲強(qiáng)龍用藥24小時(shí)、48小時(shí)或甲磺酸替拉扎特 用藥24小時(shí)治療急性脊髓損傷的療效NASCIS III,Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injuryBracken B.

18、et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604.,結(jié) 論NASCIS III 表明ASCI 病人在受傷后3小時(shí)內(nèi)接受甲強(qiáng)龍治療，治療需維持24小時(shí)。若甲強(qiáng)龍治療開始過晚 ( 受傷后3~8 小時(shí) ), 沒有明顯并發(fā)癥的情況下，需予甲強(qiáng)龍維持48小時(shí)。,甲強(qiáng)龍用藥24小時(shí)、48小時(shí)或甲磺酸替拉扎特 用藥24小時(shí)治療急性脊髓損傷的療效NASCIS III,Administration o

19、f Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injuryBracken B. et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604.,國內(nèi)的相關(guān)研究同樣證實(shí),在急性脊髓損傷后早期進(jìn)行干預(yù)：8小時(shí)內(nèi)應(yīng)用甲強(qiáng)龍及時(shí)給予外科手術(shù)治療

20、 對患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有顯著意義,大劑量甲強(qiáng)龍?jiān)诩毙灶i脊髓損傷中的應(yīng)用,目的：對比以下三種療法的效果單純外科手術(shù)減壓單純應(yīng)用大劑量甲強(qiáng)龍外科手術(shù)結(jié)合應(yīng)用甲強(qiáng)龍,胥少汀等 “大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療頸椎無骨折脫位脊髓損傷的臨床研究”《中華外科雜志》,Vol35(12) 1997，P735-737.,甲強(qiáng)龍的臨床療效,三組治療后不同時(shí)期運(yùn)動和感覺改善率(%),運(yùn) 動

21、 感 覺 組 別 1周 6周 6個(gè)月 1年 1周 6周 6個(gè)月 1年甲強(qiáng)龍組 完全性脊髓損傷 3.0 5.0 14.0 21.0 3.6

22、 28.6 30.6 37.4 不完全性脊髓損傷 8.9 16.6 27.8 39.0# 7.8 36.9 47.2 60.0 #外科減壓組 完全性脊髓損傷 4.0 9.0 16.0 25.0 4.5 27.5

23、 31.5 42.9 不完全性脊髓損傷 10.5 17.6 23.0 32.8 6.4 32.5 40.0 48.0甲強(qiáng)龍+外科減壓組 完全性脊髓損傷 6.0 13.0* 19.0* 31.0* 8.9 29.5* 39.7* 53.5* 不完全性脊

24、髓損傷 13.1 23.0* 44.5* 64.0* 9.9 37.0* 54.9* 70.2*,,,,,,胥少汀等 “大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療頸椎無骨折脫位脊髓損傷的臨床研究”《中華外科雜志》,Vol35(12) 1997，P735-737.,*:與 甲強(qiáng)龍組及外科減壓組比較 P<0.01。 #:與外科減壓組比較P<0.05,盡早有效救治達(dá)到目標(biāo)手段,

25、黃金8小時(shí)！,急性CNS損傷的病理生理變化很快，伴水腫，明顯缺血和普通性組織結(jié)構(gòu)改變沒有任何理由設(shè)想推遲到傷后8小時(shí)的治療能逆轉(zhuǎn)這些已經(jīng)發(fā)生的變化,外科醫(yī)生和麻醉師普遍關(guān)注：病人在圍手術(shù)期使用大劑量甲強(qiáng)龍是否會增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率傷口愈合不良增加感染機(jī)會胃腸道出血……………………,大劑量使用甲強(qiáng)龍的安全性,外科病人圍手術(shù)期使用大劑量甲強(qiáng)龍的風(fēng)險(xiǎn)和效益系統(tǒng)性綜述分析,由于激素可抑制手術(shù)應(yīng)激，改善術(shù)后病情和縮短恢復(fù)期

26、，曾提倡在手術(shù)前給于單劑甲強(qiáng)龍 (15 - 30 mg/kg),本研究目的 就手術(shù)病人出現(xiàn)的與使用甲強(qiáng)龍有關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率情況以及臨床獲益情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益比薈萃分析。,調(diào)查了所有采用隨機(jī)對照進(jìn)行大劑量甲強(qiáng)龍與安慰劑研究的文獻(xiàn)大劑量甲強(qiáng)龍靜脈注射為:15到30 mg / kg單劑或3天內(nèi)重復(fù)給藥,Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in s

27、urgical patients: A systematic ReviewSauerland et al. 2000 - Drug Safety 23(5) : 449-461.,693項(xiàng)研究, 51項(xiàng)符合入選標(biāo)準(zhǔn),排除研究: 需要入住ICU的病人 (這類病人ARDS發(fā)生率較高),主要分析有臨床意義的胃腸道出血，感染，創(chuàng)口滲液，肺部并發(fā)癥，神經(jīng)精神并發(fā)癥，骨壞死。（高血糖癥和高血壓未予考慮，因?yàn)檫@些研究中上述描述較少）,13 項(xiàng)非

28、心臟手術(shù)研究,28項(xiàng)心臟手術(shù)研究,6項(xiàng)創(chuàng)傷手術(shù)研究,4項(xiàng)脊柱手術(shù)研究,外科病人圍手術(shù)期使用大劑量甲強(qiáng)龍的風(fēng)險(xiǎn)和效益系統(tǒng)性綜述分析,Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients: A systematic ReviewSauerland et al. 2000 - Drug Safety 23(5) : 449-

29、461.,疼痛疲勞代謝紊亂住院胃腸道出血傷口并發(fā)癥肺病并發(fā)癥精神并發(fā)癥骨缺血性壞死死亡病例,主要指標(biāo)結(jié)果,,,,,,Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients: A systematic ReviewSauerland et al. 2000 - Drug Safety 23(5) : 449

30、-461.,結(jié)論,短期(< 2天)使用甲強(qiáng)龍會導(dǎo)致胃腸道出血的推測是無根據(jù)的。,沒有證據(jù)表明激素對病人心情有不良作用。,沒有血管壞死發(fā)生: 沒有一例有關(guān)報(bào)道。,甲強(qiáng)龍可減輕病人疼痛。,對2500例病人進(jìn)行的薈萃分析表明，皮質(zhì)激素治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯升高。,有些研究甚至認(rèn)為甲強(qiáng)龍有助于減少創(chuàng)傷病人肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。,Risks and benefits of preoperative high dose methylpr

31、ednisolone in surgical patients: A systematic ReviewSauerland et al. 2000 - Drug Safety 23(5) : 449-461.,總 結(jié),急性脊髓損傷的患者需要綜合治療精心的內(nèi)科治療和外科治療能夠取得相同的療效及時(shí)給予大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療結(jié)合外科手術(shù)治療是目前最有效的方法 應(yīng)用大劑量的甲強(qiáng)龍治療急性脊髓損傷并不增加并發(fā)癥出現(xiàn)的機(jī)率,甲強(qiáng)龍劑量的計(jì)