疾病的細(xì)胞機(jī)制

1、Cellular Mechanism of Disease,疾病的細(xì)胞機(jī)制,Cellular Mechanism of Disease,疾病的細(xì)胞機(jī)制,細(xì)胞是生命活動的最基本單位：,(1)一切有機(jī)體都由細(xì)胞構(gòu)成（病毒例外）。,(2)細(xì)胞具有獨(dú)立、有序的自控體系(代謝/功能/結(jié)構(gòu)),(3)細(xì)胞是有機(jī)體生長與發(fā)育的基礎(chǔ)。,(4)細(xì)胞是遺傳的基本單位，細(xì)胞具有遺傳的全能性。,人類不斷進(jìn)化/生長/發(fā)育/衰老 ——周而復(fù)始

2、 我們身體里在發(fā)生什么變化？,Cellular Mechanism of Disease,,細(xì)胞損傷形式,,病因的間接損傷,病因的直接損傷,Cellular Mechanism of Disease,,,,《細(xì)胞增殖異常與疾病》 Disease associated with cell proliferation 一、概念（Concept）,細(xì)胞分裂和再生的過程，細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代

3、，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。,【細(xì)胞周期】（Cell cycle ） 細(xì)胞周期分期（By stages） G1→S→G2→M,【細(xì)胞增殖過程】,Howard//Pelc1953年提出,細(xì)胞周期和其他的一些細(xì)胞生理過程就像多米諾骨牌,Cyclin的周期性變化,有絲分裂前中期,有絲分裂中期,有絲分裂后期,,【構(gòu)成有機(jī)體的三大類活細(xì)胞】,1、周期性細(xì)胞（連續(xù)分裂細(xì)胞）： 按 G1→S→G2→M 四階段循環(huán)，不斷增殖

4、死亡， 維持穩(wěn)態(tài)更新（如表皮、骨髓細(xì)胞）。,2、GO期細(xì)胞（休眠細(xì)胞）： 暫時脫離細(xì)胞周期不進(jìn)行增殖，有關(guān)刺激后才 增殖，這稱為條件性更新（如肝、腎細(xì)胞等）。,3、終端分化細(xì)胞（不分裂細(xì)胞）： 為永遠(yuǎn)脫離細(xì)胞周期，喪失分裂能力的細(xì)胞。 （如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞等）。,【細(xì)胞周期的特點(diǎn)】,1、單向性：只能按 G1→S→G2→M 方向推進(jìn),2、階段性：可停止，條件合適繼續(xù),3、檢查點(diǎn)：存在于各時相交叉處，決定增殖否

5、,4、細(xì)胞微環(huán)境影響：與細(xì)胞外信號、條件相關(guān),2001年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎獲得者,2001年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，授予了美國科學(xué)家利蘭·哈特韋爾（L. Hartwell） 、英國科學(xué)家蒂莫西·亨特（T. Hunt）和保羅·納斯（P. Nurse），以表彰他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)控因子的調(diào)節(jié)機(jī)制。 他們的發(fā)現(xiàn)對研究細(xì)胞的發(fā)育有重大的影響，特別是對開辟治療癌癥新途徑將具有極其深遠(yuǎn)的意義，因為細(xì)胞周期控制

6、過程中出現(xiàn)的缺陷可以導(dǎo)致癌細(xì)胞中染色體變異。,二、細(xì)胞周期的控制 (Controlled of cell cycle),1. 細(xì)胞周期自身控制 (Cell cycle self-control),,細(xì)胞周期素(Cyclin)：隨周期不同時相合成與降解 細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶(Cyclin dependent kinase, CDKs)： 有序磷酸化和去

7、磷酸化來調(diào)節(jié) CDK抑制因子（CKI）：隨時相變化來影響細(xì)胞周期 檢查點(diǎn)：對DNA損傷及復(fù)制和紡錘體組裝作出反應(yīng),Key words：Cyclin//CDKs//CKI//Checkpoint of cell cycle,■Cyclin【Classification 】 (Cyclin至少有11種,16個成員) Cyclin：A / B1-2 / C / D1-3 / E / F / G1-2 / H / I / K /

8、T1-2,,Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶體進(jìn)行泛素化降解,,,,,,,【CDK活化啟動cell cycle】,,,,,,■CDKs家族 CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。稱為CDK1~9。,,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,,【CDKs活化部位與抑制部位】,CAK對CDK活化部位活化，進(jìn)而參與和調(diào)控CDK的活性。,Rb：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因，是第一個被克隆也是最為重要的腫瘤抑癌基

9、因。,,【抑制途徑】▲ CKIs通過直接結(jié)合CDK-cyclin復(fù)合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。▲ P16INK4a通過結(jié)合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結(jié)合( 多腫瘤抑制基因1，MST1 )。,■ 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpoint of cell cycle）,三個組成部分：①探測器②傳感器③效應(yīng)器,【Check mechanism】,疾病的細(xì)胞機(jī)制,,,人類腫瘤p53基因突變熱點(diǎn)和頻率,2. 細(xì)胞

10、外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控 G1期存在一個“限定點(diǎn)”（restriction point）， 它決定細(xì)胞是否進(jìn)入周期。 這“限定點(diǎn)”主要受細(xì)胞外信號的調(diào)控。,■細(xì)胞生長條件不具備 能使P16INK4a和 P15INK4b增加并 均能抑制Cyclin D-CDK4/6復(fù)合物 的功能，細(xì)胞阻 滯G1期。,■抑制信號（TGF-β） 可以下調(diào)cy

11、clin和CDK4的表達(dá)和促進(jìn)P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CKI產(chǎn)生，使細(xì)胞阻滯在G1期。,三、細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病 (Cell proliferation dysregulation and disease),（一）細(xì)胞增殖過度 ■ 細(xì)胞周期驅(qū)動機(jī)制失控 （Cyclin、CDK和CKI表達(dá)異常） ■ 細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損 （檢查點(diǎn)功能障礙）,細(xì)胞增殖分化異常與相關(guān)疾病

12、,肝癌晚期,腹中大腫瘤,美《國家癌癥法案》1971-2011 （40年900億）,1、細(xì)胞周期驅(qū)動機(jī)制失控 ? cyclins的異常 腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過量表達(dá)有關(guān)。 【Cyclin D1(Bcl-1)過表達(dá)原因】(原癌基因),▲ 染色體易位

13、 Bcl-1 t（11:14）（q13:q32）易位 Cyclin D1受Ig重鏈基因增強(qiáng)子影響 Cyclin D1表達(dá)↑,,,? CKI 表達(dá)不足和突變 腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)CKI（腫瘤抑制基因）表達(dá)

14、不足或突變。,▲ InK4失活,【p16 InK4基因失活原因】 突變或缺失、染色體易位、p16 InK4高度甲基化。,Ink直接抑制cyclinD競爭結(jié)合G1期激酶CDK4/6Ink抑制E2F-1與未磷酸化的P105Rb結(jié)合,黑色素瘤，膠質(zhì)瘤，胰腺癌，食管癌，乳腺癌，直腸癌，非小細(xì)胞肺癌，急性白血病等,▲ Kip/Cip含量減少,P21：肝癌/黑色素瘤/骨肉瘤等P27：乳腺癌/前列腺癌/肺癌/胃癌/大腸癌/卵巢癌等,?

15、主要原因：G1/S、G2/M檢查點(diǎn)異常 ? 失察結(jié)果：探測DNA損傷功能降低 ? 如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會導(dǎo)致： 基因缺失、易位、染色體重排等,2．細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損,■ G1/S交界處失察,■ G2/M 交界處失察,染色體發(fā)生重排、丟失,?原發(fā)性血小板增多癥（PT）,?良性前列腺增生,?銀屑病,（二）細(xì)胞增殖缺陷,細(xì)胞增殖缺陷與相關(guān)疾病,,,再生障礙性貧血 Alzheime

16、r disease(AD) 白癜風(fēng) Parkinson disease 遺傳性血紅蛋白病 基因缺陷無汗癥 糖尿病腎病 胚胎發(fā)育障礙先天畸形 X-連鎖-球蛋白缺乏癥 衰老,增殖缺陷可導(dǎo)致許多疾病，其發(fā)生機(jī)制各不相同。但是均有不同程度的cyclin/CDK/C

17、KI及相關(guān)蛋白的表達(dá)異常。,,白癜風(fēng)皮膚表現(xiàn),衰老的分子機(jī)制,衰老細(xì)胞中CDK/cyclin均有異常表達(dá):,cyclinD/E的mRNA>>正常休眠細(xì)胞,cyclin-CDK活性↓<< 正常休眠細(xì)胞,缺乏cyclinA/B和CDK4/2 mRNA產(chǎn)物,cyclinD/E-CDK中的磷酸化水平↓,細(xì)胞停滯于G1期。,《細(xì)胞分化異常與疾病》 Diseases associated with cell diffe

18、rentiation,一、細(xì)胞分化特征與特點(diǎn),（一）細(xì)胞分化特征,①單細(xì)胞? 分裂/分化 ?特定功能細(xì)胞?成熟個體,②潛能細(xì)胞 ? 分裂/分化 ? 終末分化狀態(tài)細(xì)胞,,1、判斷指標(biāo)：形態(tài)/生化特征/功能,2、細(xì)胞分化方式：,①通過已分化細(xì)胞簡單倍增，形成新的分化細(xì)胞；②由未分化的干細(xì)胞產(chǎn)生。,一、細(xì)胞分化特征與特點(diǎn),3、細(xì)胞分化形式,①時間上的分化： 一種細(xì)胞在不同的發(fā)育階段有不同的形態(tài)和功能變化。（如：骨髓造血細(xì)胞的發(fā)生過程

19、，單細(xì)胞生物只有時間上的分化）,②空間上的分化 來源于一種細(xì)胞的子細(xì)胞因所處空間位置不同，其形態(tài)和功能也不一樣。（如：外胚層來源細(xì)胞可發(fā)育成表皮細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞）,（一）細(xì)胞分化特征,一、細(xì)胞分化特征與特點(diǎn),4、人體干細(xì)胞,①全能干細(xì)胞：具有形成完整個體的分化潛能。如胚胎干細(xì)胞，亦稱永生干細(xì)胞?？梢苑只癁?00多種細(xì)胞類型,②多能干細(xì)胞：具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，但失去發(fā)育成完整個體的能力。如骨髓造血干細(xì)胞,③專能干細(xì)胞：

20、只能向1種或2種密切相關(guān)類型的細(xì)胞分化，亦稱定向干細(xì)胞。如表皮干細(xì)胞/精原細(xì)胞,位于成體組織的干細(xì)胞常是后2種干細(xì)胞。,一、細(xì)胞分化特征與特點(diǎn),?穩(wěn)定性：分化一旦確立，分化狀態(tài)穩(wěn)定，但分化細(xì)胞失去了獨(dú)立生 存的能力。（必須相互依賴）,,?可逆性：具有增殖能力的組織中已分化的細(xì)胞在一定條件下可以逆 轉(zhuǎn)到胚胎狀態(tài)，形成去分化現(xiàn)象。,干

21、細(xì)胞由全能限制為多能最后定向為專能的趨勢， 是細(xì)胞分化過程中的一個普遍規(guī)律。,?全能性：子代細(xì)胞保留親本細(xì)胞的全部信息，并在一定條件下可以 表達(dá)出來。分化細(xì)胞的遺傳物質(zhì)即基因組無增減和改變。,?選擇性：分化細(xì)胞的基因選擇性表達(dá)，出現(xiàn)不同的表型；產(chǎn)生特定 Pr，具有特定形態(tài)結(jié)構(gòu)，執(zhí)行特定功能。,（二）細(xì)胞分化特點(diǎn),二、細(xì)胞分化機(jī)制,細(xì)胞分化從本質(zhì)

22、上講是細(xì)胞內(nèi)不同基因在不同發(fā)育階段被選擇激活，也是基因在時空上的有序表達(dá)。導(dǎo)致這種選擇有三方面機(jī)制：,1、“決定”先于分化,細(xì)胞決定(determination)：是指細(xì)胞內(nèi)某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序表達(dá)，具備向某一特定方向分化的能力。這種決定是穩(wěn)定的、可遺傳的。 如：胚胎早期的外(神經(jīng)/上皮)、中(泌尿/生殖)、內(nèi)(呼吸/消化)三胚層在細(xì)胞形態(tài)上并無差別，但已預(yù)定要分化出各自不同的組織細(xì)胞。,二、細(xì)胞分化機(jī)制,干細(xì)胞分

23、裂時，由于細(xì)胞質(zhì)分配不均，致子代干細(xì)胞的胞質(zhì)組分不同，即不同的子代干細(xì)胞所持有的細(xì)胞質(zhì)組分（稱為細(xì)胞質(zhì)決定子）也不同，導(dǎo)致子細(xì)胞產(chǎn)生差別，這種差別就是分化的表現(xiàn)。,2、細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中作用,細(xì)胞分化還與細(xì)胞所在位置及與其他細(xì)胞的聯(lián)系有關(guān)，也就是說細(xì)胞分化存在位置效應(yīng)，這種效應(yīng)可以是細(xì)胞間直接接觸所進(jìn)行信息轉(zhuǎn)導(dǎo)，也可以是細(xì)胞外物質(zhì)（細(xì)胞因子）的作用結(jié)果。,3、細(xì)胞間相互作用,三、細(xì)胞分化的調(diào)控,?管家基因( house keepin

24、g genes ) ：是編碼細(xì)胞基本結(jié)構(gòu)和功能蛋白的基因(如線粒體和核糖體蛋白)，與細(xì)胞分化關(guān)系不大(協(xié)調(diào)作用)。,1、基因水平的調(diào)控,?轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控：對專一基因的啟動子和增強(qiáng)子進(jìn)行調(diào)控 ?轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控：對 mRNA前體處理/加工和 iRNA調(diào)節(jié),2、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控,?組織特異性基因(奢侈基因,luxury gene)：編碼細(xì)胞特異性蛋白。它與細(xì)胞本身的生存無關(guān)，但對細(xì)胞分化起重要作用。(如胰島素/ Ig /白蛋白/凝血因

25、子等),三、細(xì)胞分化的調(diào)控,細(xì)胞分化的物質(zhì)基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)分子的專一合成。,3、翻譯和翻譯后水平的調(diào)控,細(xì)胞外信號物質(zhì)、基質(zhì)和營養(yǎng)因素等，都可影響核轉(zhuǎn)錄因子活性和細(xì)胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。（如激素、細(xì)胞因子、黏附分子、藥物、 Ca2+ 可以影響細(xì)胞的分化）。,4、細(xì)胞外因素調(diào)控,四、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞分化的調(diào)控異?？梢栽谂咛グl(fā)育期和成年人機(jī)體細(xì)胞中發(fā)生，并引起相應(yīng)的疾病。,四、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病,,?肝癌細(xì)胞不能合成白蛋白//癌胚抗原

26、表達(dá)↑（AFP/CEA）?癌基因突變、外源基因插入、基因擴(kuò)增、染色體易位、基因重排和甲 基化程度降低等引起癌基因激活?抑癌基因缺失、失活和突變，削弱調(diào)節(jié)系統(tǒng)的顯性負(fù)調(diào)節(jié)信號，使細(xì) 胞分化和增殖失控,四、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞死亡對于活的生命體而言完全是一個正常的過程。1842年，Carl Vogt首先描述了apoptosis。1885年，Walther Flemming對PCD進(jìn)行了精確描述。1965年，學(xué)界

27、才開始重視細(xì)胞凋亡。1972年，Kerr確立apoptosis概念。,《細(xì)胞凋亡異常與疾病》 Diseases associated with cell apoptosis,一、細(xì)胞凋亡的概述,NPCD：,細(xì)胞死亡,,細(xì)胞壞死,PCD,,凋亡：1型細(xì)胞死亡,自噬：2型細(xì)胞死亡 自噬小體形成,副凋亡：無caspase活化,脹亡：oncosis,有絲分裂災(zāi)變：不依賴p53或依賴,巨泡式死亡：methuosis,細(xì)胞死亡概貌圖,,【C

28、oncept of apoptosis】,■由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程。 ■ 特定時空中發(fā)生的，受機(jī)體嚴(yán)密調(diào)控的細(xì)胞“自殺”現(xiàn)象。,■ 確保組織器官正常發(fā)育、生長。■ 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定?！?發(fā)揮積極的防御功能。,【生理學(xué)意義】,（一）細(xì)胞凋亡的過程,二、細(xì)胞凋亡的過程與主要改變,■ 凋亡細(xì)胞與周圍細(xì)胞脫離接觸，胞膜空泡化（Blebbing）■ 細(xì)胞固縮（Condensation）■

29、發(fā)芽（buding）■ 核固縮/染色質(zhì)邊集（Margination）■ 凋亡小體（Apoptotic body）,■ DNA片段化,2、生化改變,細(xì)胞凋亡過程中DNA的片段化斷裂及蛋白質(zhì)降解尤為重要。,,,■ Caspases激活,凋亡蛋白酶(caspases)是一組對底物天冬氨酸部位有特異水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。目前已發(fā)現(xiàn)該蛋白酶家族至少有14個成員。,誘導(dǎo)性因素激活核酸內(nèi)切酶,核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解,

30、,,,,,誘導(dǎo)性因素（Inducers） 抑制性因素（Inhibitors）理化因素 射線、高溫、強(qiáng)酸、 細(xì)胞因子 IL-2、NGF等 強(qiáng)堿、應(yīng)激、抗癌藥 激素 ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子 糖皮質(zhì)激素、TNF 其它 Zn2+/苯巴比妥、半胱氨病原體因素 HIV、HCV

31、 酸蛋白酶抑制劑、EBV、 牛痘病毒、中性氨基酸,,,,,,,,,三、細(xì)胞凋亡的調(diào)控,（一）凋亡信號（apoptosis signal）,【Influence of factors of apoptosis】,有生理性和病

32、理性凋亡信號以及誘導(dǎo)和抑制性因素的不同。,【Caspases 】■ 概念：Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族有14個成員(Caspase 1-14).,（二）細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo) （Caspases依賴的pathway）,1．死亡受體(Death receptor, DR)通路(外通路) ■ 死亡受體 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5

33、等 是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號的細(xì)胞膜蛋白。 ■ 通路機(jī)制：,,,（三）細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制 (Mechanism of cell apoptosis),【Mechanism】激活p53基因/消耗ATP/生物膜脂 質(zhì)過氧化/膜破壞致Ca2+內(nèi)流↑/激活核酸內(nèi)切酶/ 活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-?B和AP-1。,1、氧化損傷,氧自由基破壞了機(jī)體正常的氧化/還原動態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形

34、成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)。,（四）細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控 （The regulation of cell apoptosis）,【調(diào)控基因】,細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因,■ Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開放，Cyt.c 、AIF釋放↓,■ Bcl-2也能特異地結(jié)合細(xì)胞色素C,■ Bcl-2能夠結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷對caspase-9

35、活化,1．bcl-2基因家族(癌基因),■ P53通過與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)?！?P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶蛋白表達(dá)(線粒體和死亡受體介導(dǎo))。■ P53誘導(dǎo)線粒體內(nèi)凋亡的相關(guān)蛋白(Bax/NOXA/PUMA) 表達(dá)，并觸發(fā)細(xì)胞色素C釋放和Caspase活化?！?P53誘導(dǎo)死亡受體Fas表達(dá)?！?P53能使死亡受體再定位于細(xì)胞膜上。,2、p53基因（抑癌基因，分子警察） 野生型p53是非常

36、重要的促凋亡基因，突變型則否。,【促凋亡機(jī)制】,（五）細(xì)胞凋亡異常和疾病 （The diseases associated with apoptosis ）,與細(xì)胞凋亡異常相關(guān)的疾病,（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤等也存在Bcl-2高水平表達(dá)）,1、細(xì)胞凋亡不足與腫瘤,■ bcl-2基因過表達(dá),■ p53基因缺失或突變,（50%以上惡性腫瘤中存在P53異常，非小細(xì)胞肺癌 p53基因的突變率為50％以上，

37、在小細(xì)胞肺癌甚至高達(dá)80％）,HBV編碼的HBX蛋白是p53的強(qiáng)效抑制物，與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。,■ 病毒的癌基因,■ 異常融合蛋白,■ 自身免疫?。篠LE/多發(fā)性硬化/慢性甲狀腺炎等,2、細(xì)胞凋亡過度,■ 神經(jīng)退行性疾病：Alzheimer disease(AD) Parkinson disease (PD),■ 心臟疾?。盒募∪毖?心肌梗死/心力衰竭等,,

38、感染HIV的宿主細(xì)胞膜上可表達(dá)一種名為gp120的糖蛋白，CD4+淋巴細(xì)胞的表面存有這種蛋白的受體，當(dāng)gP120與CD4+受體分子結(jié)合后即可觸發(fā)CD4+淋巴細(xì)胞凋亡。,（1）糖蛋白120(gP120)：,■ AIDS,被感染的CD4+ 細(xì)胞gp120 陽性,未感染的CD4+ 細(xì)胞gp120 陰性,CD4,(2) 合胞體形成,gp120,CD4細(xì)胞融合形成多核巨細(xì)胞，其壽命明顯縮短。,細(xì)胞融合,受HIV感染的大部分CD4+淋巴細(xì)胞(約

39、80％-90％)逐步融合形成合胞體(syncytia)或多核巨細(xì)胞，合胞體在形成過程中或形成后即可發(fā)生凋亡而解體。,(3)Fas基因表達(dá)上調(diào),,,,,,,促進(jìn)凋亡,激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 (activation-induced cell death，AICD),(4)T 細(xì)胞激活：,HIV,HIV,受HIV感染的巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)增多，TNF可通過與TNF受體-1(死亡受體)結(jié)合而啟動死亡程序，也可刺激CD4+淋巴細(xì)胞大量產(chǎn)

40、生氧自由基，通過氧化應(yīng)激而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。,（5）細(xì)胞因子：,HIV(紅色)感染的T細(xì)胞,Tat蛋白是HIV-1編碼的重要調(diào)控蛋白，在病毒復(fù)制和感染致病中起重要作用。這種蛋白可自由透過細(xì)胞膜。tat蛋白進(jìn)入CD4+淋巴細(xì)胞后，可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，增強(qiáng)Fas抗原表達(dá)而提高對細(xì)胞凋亡的易感性。,(6) Tat 蛋白(反式激活蛋白)：,HIV中tat蛋白在啟動病毒自我繁殖的過程中具有重要作用,慢性HIV感染時CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)量減少的

41、主因,,(7) 自相殘殺,,健康人外周血中CD4+T細(xì)胞數(shù)量為1000/ml，晚期AIDS患者則在100/ml↓,在AIDS發(fā)病過程中，細(xì)胞凋亡具有一定的保護(hù)意義。(不成功,便成仁,但是最終自己逐漸摧毀了整個免疫系統(tǒng)) 因此，在積極抗病毒治療的同時，如何阻止免疫細(xì)胞的凋亡是AIDS病人免疫重建的關(guān)鍵所在。,生命的渴望,,在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有一類以特定神經(jīng)元進(jìn)行性喪失為其病理特征的疾病，如： Alzheimer di

42、sease(AD) Parkinson disease Huntington病 多發(fā)性硬化癥等,■ 神經(jīng)元退行性疾病,Dennis J. Selkoe. (2012) Preventing Alzheimer’s Disease. Science, 337:1488-1491.,■ 神經(jīng)元退行性疾病,AD造成神經(jīng)元喪失的主要機(jī)制是細(xì)胞凋亡。其因素包括? — 淀粉樣蛋白、鈣超載、氧化應(yīng)激及NGF分泌不足等。近期，施一

43、公教授揭示了AD發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)。大腦中淀粉樣斑塊是由膜整合蛋白酶復(fù)合物γ分泌,復(fù)合酶異常切割“淀粉樣前體蛋白”APP 而產(chǎn)生過量易聚集的Aβ42肽所致。 （垃圾粉碎機(jī)）,（2014）,▲ 老年撒切爾夫人,1986年2月6日妻子南希慶祝里根75歲生日,《百年孤獨(dú)》作者馬爾克斯,1994年患病后，里根（前）深居簡出,?,?,2、從某一方面舉例說明細(xì)胞增殖、分化異常和凋亡異常引發(fā)疾病的機(jī)制。,1、

44、就你的理解，簡述細(xì)胞與疾病發(fā)生之間的關(guān)系。,,①探測器,③效應(yīng)器,②傳感器,,TNF-α、抗CD3抗體、TCDD等,胞漿[Ca2+] ↑,■ 激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■ 激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細(xì)胞骨架分子之間發(fā)生廣泛 交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；■ 激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■ 在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于 DNA內(nèi)切酶切割DNA。,鈣超載引起凋亡機(jī)制

45、,細(xì)胞凋亡,,,,▲pRb、P53、c-myc、UPP、磷酸酶等參與對CDK的調(diào)控。,,泛素化是對特異的靶蛋白進(jìn)行泛素修飾的過程。一些特殊的酶將細(xì)胞內(nèi)的蛋白分類,從中選出靶蛋白分子。泛素化修飾涉及三酶級聯(lián)的一系列反應(yīng)：泛素激活酶E1泛素結(jié)合酶E2泛素連接酶E3首先在ATP(紅色所示)供能的情況下酶E1粘附在泛素分子尾部(淡黃色所示)的Cys殘基上(綠色所示,注意在這個結(jié)構(gòu)中,Cys突變?yōu)锳la)激活泛素,接著,E1將激活的泛素分

46、子轉(zhuǎn)移到E2酶上，隨后,E2酶和一些種類不同的E3酶共同識別靶蛋白,對其進(jìn)行泛素化修飾。根據(jù)E3與靶蛋白的相對比例可以將靶蛋白單泛素化修飾和多聚泛素化修飾。E3酶的外形就像一個夾子,靶蛋白連接在中間的空隙內(nèi)(星號所示)。酶的左側(cè)結(jié)構(gòu)域決定靶蛋白的特異性識別,右側(cè)結(jié)構(gòu)域定位E2酶以轉(zhuǎn)移泛素分子。,,,,朊病毒（prion，普里昂） 是只有蛋白質(zhì)而沒有核酸的蛋白質(zhì)病毒。可以引起同種或異種蛋白質(zhì)構(gòu)象改變而致病或功能改變的蛋白質(zhì)。最常見的是引