邵陽醫(yī)專病理學(xué)教研室

1、抗惡性腫瘤藥,邵陽醫(yī)專藥理學(xué)教研室 周效思,教學(xué)目標(biāo):,1.掌握抗惡性腫瘤藥物的分類和主要不良反應(yīng)。2.熟悉環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤、博來霉素、長春新堿、順鉑的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用。3.了解細(xì)胞增殖增殖動(dòng)力學(xué)的基本概念、抗惡性腫瘤藥物的作用機(jī)制與合理應(yīng)用。,第1節(jié) 細(xì)胞增殖周期與抗惡性腫瘤藥物分類,,治療惡性腫瘤的方法： 1、手術(shù)切除 2、放射治療 3、化學(xué)治療

2、 4、免疫治療和基因治療 抗惡性腫瘤藥對(duì)癌細(xì)胞和人體正常細(xì)胞的選擇性差別不大，因而毒性大。有些腫瘤敏感性差、可產(chǎn)生耐藥性。,一、細(xì)胞增殖周期,細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí) 間，稱為細(xì)胞增殖周期。 G1期 S期 G2期 M期1.增殖細(xì)胞群： 它們?cè)谌磕[瘤細(xì)胞中所占的比率稱為

3、腫瘤的生長比率(GF)。GF值大，腫瘤生長快，對(duì)藥物較敏感；GF值小，腫瘤生長較慢，對(duì)藥物較不敏感。2.非增殖細(xì)胞群：G0期細(xì)胞/無增殖力細(xì)胞,,,,細(xì)胞增殖周期與抗腫瘤藥作用示意圖,二、抗惡性腫瘤藥物分類,（一）按細(xì)胞增殖周期分類1.周期特異性藥物： （1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤等 （2）M期特異性藥物：如長春堿、長春新堿2.周期非特異性藥物：對(duì)增殖細(xì)胞群的各期都有殺傷作用，有的對(duì)G0期細(xì)胞有作用。如環(huán)磷酰胺

4、、塞替哌、白消安等。,（二）按作用機(jī)制分類,1.干擾核酸生物合成的藥物：如抗代謝藥。 2. 破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：如烷化劑、絲裂霉素、博來霉素。 3.嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等。 4.影響蛋白質(zhì)合成的藥物：秋水仙堿、長春堿類等。 5.影響體內(nèi)激素平衡的藥物：如雌激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。,,,抗腫瘤藥作用機(jī)制示意圖,1.烷化劑 如氮芥、環(huán)磷酰胺等。2.抗代謝物

5、 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。3.抗腫瘤抗生素 如絲裂霉素、博來霉素、放線菌素等。4.抗腫瘤植物藥 如長春堿類、紫杉醇等5.激素類 如腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等。6.其他藥 如順鉑等。,（三）按化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類,（三）按化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類,三、抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),共同毒性 1、骨髓抑制：用藥期間應(yīng)定期檢查血象 2、胃腸道反應(yīng)：嚴(yán)重者出現(xiàn)胃腸出血 3、免疫抑抑制：機(jī)體抵抗力降低，誘發(fā)感染

6、3、其它：脫發(fā)、肝腎損害、閉經(jīng)、精子減少、致 癌、致畸胎、局部剌激等。特異毒性：心肌損害、肺損害、神經(jīng)毒性、出血性膀 胱炎。,,,第三節(jié) 常用藥物,氮 芥,作用：能抑制細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。作用迅速而 維持時(shí)間短。選擇性低，對(duì)靜止期細(xì)胞亦有殺 滅作用，為周期非特異性藥物。應(yīng)用：主要用于淋巴瘤和霍奇金病。不良反應(yīng)：急性反應(yīng)為消化道反應(yīng)，嚴(yán)重的為骨髓抑

7、 制。局部刺激性大，接觸皮膚和粘膜可致組織 發(fā)泡、糜爛和壞死。,環(huán)磷酰胺（CTX）,在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱柞０返?，與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。抗腫瘤作用較強(qiáng)，選擇性較高抗瘤譜較廣，對(duì)惡性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等療效好。還可作為免疫抑制藥。其代謝產(chǎn)物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化學(xué)性膀胱炎如血尿和蛋白尿。,噻替派（TSPA）,與DNA的堿基結(jié)合，抑制瘤細(xì)胞分裂。局部剌激性小，可

8、作I.M.或I.V.。抗瘤譜廣，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、消化道癌、惡性黑色素瘤等。抑制骨髓,白消安(busulfan),在體內(nèi)解離后起烷化作用對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急性發(fā)作及急性白血病無效。易引起骨髓抑制，偶見肺纖維化,甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）,競(jìng)爭(zhēng)性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成。用于兒童急性淋巴性白血病療效較好，對(duì)絨膜癌也有較好療效。

9、不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道上皮毒性、腎毒性。,巰嘌呤（6-MP）,巰嘌呤在體內(nèi)變成6-巰基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。臨床上主要用于治療白血病。對(duì)絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有一定療效。主要毒性為骨髓抑制。,氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）,氟尿嘧啶在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）,與胸苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合

10、，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。臨床對(duì)多數(shù)腫瘤有效，特別是對(duì)消化道癌和乳腺癌療效較好。 不良反應(yīng)主要為對(duì)骨髓和胃腸道的毒性。,柔紅霉素和多柔比星,與DNA堿基對(duì)結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制DNA復(fù)制和RNA合成，屬周期非特異性藥。抗瘤譜廣，作用強(qiáng)；治急性淋巴性白血病、急性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多種實(shí)體瘤有效。抑制骨髓，心臟毒性（心衰禁用）。,長春堿（VLB）和長春新堿（VCR）,抑制

11、細(xì)胞有絲分裂VLB主要用于惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌，對(duì)淋巴瘤類也有效，但對(duì)骨髓抑制明顯。VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，與其他抗癌藥合用于多種癌瘤的治療（急慢性白血病惡性淋巴瘤小細(xì)胞肺癌及乳腺癌）。,,,第四節(jié) 抗惡性腫瘤藥的應(yīng)用原則,一、聯(lián)合用藥 目的：增強(qiáng)療效，減低毒性反應(yīng)，延緩耐藥性的產(chǎn)生。 選藥原則： 1.根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)規(guī)律：增長緩慢的實(shí)體瘤，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物，后用周期特異性藥物；增長

12、迅速的腫瘤，則反之。,2.根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)理：作用機(jī)制不同的藥物 聯(lián)合應(yīng)用可明顯增強(qiáng)療效。如（MTX+6-MP）。3.根據(jù)抗腫瘤藥物的毒性：毒性作用不同的藥物聯(lián)合 應(yīng)用，可避免毒性作用協(xié)同。 鼻咽癌（CTX+PYM+5-FU）。4.根據(jù)抗菌瘤譜：如胃腸道癌選用5-FU+喜樹堿+TSPA。,二.間歇用藥（1）一次大劑量殺滅腫瘤細(xì)胞多。（2）間歇期利于造血功能恢復(fù)。,思考題,1.按細(xì)胞增殖周期抗惡性腫瘤藥物可分為