乙型肝炎與肝細(xì)胞癌

1、乙型肝炎與肝細(xì)胞癌倪鎏達(dá)陳成偉早在1970年，就有肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生與乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染相關(guān)的報(bào)道〔1〕。隨后，在70年代至80年代期間報(bào)道在東亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)HCC患者中80%以上乙肝表面抗原（HBsAg）血清學(xué)陽(yáng)性，而同期人口普查HBsAg陽(yáng)性率僅占10%～15%；且HCC患者90%以上血清抗HBcAb陽(yáng)性，活動(dòng)性和曾經(jīng)HBV感染者的血清學(xué)證據(jù)與對(duì)照組相比更常見。1981年Beasley等報(bào)告了前瞻性配對(duì)研究的

2、結(jié)果〔2〕，在22000名臺(tái)灣男性市政工人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)那些HBsAg血清陽(yáng)性人群中HCC的發(fā)生率顯著增高，發(fā)生肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)性是未感染者的63倍。流行病學(xué)流行病學(xué)HCC是最常見的實(shí)體瘤之一，2002年資料顯示全球范圍內(nèi)估計(jì)HCC患者有62.5萬(wàn)例〔3〕，由于HCC有極高的的死亡率，因此其發(fā)病率幾乎與死亡率相等。HCC80%以上發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，男：女約為2.4：1。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)在2008年大約有1.8萬(wàn)的肝和肝內(nèi)膽管癌（主要是HCC

3、）的患者死亡，主要為男性〔4〕。在1990年到2004年期間某些中心報(bào)告HCC死亡率增加約40%，而同期癌癥總體死亡率下降約18%。盡管大部分歸因于丙型肝炎，但與乙肝也有關(guān)聯(lián)，尤其是來(lái)自于乙肝流行地區(qū)的移民。Beasley隊(duì)列研究已經(jīng)證實(shí)HBsAg陽(yáng)性人群HCC發(fā)病高危性，海門市的隊(duì)列研究也證實(shí)這一點(diǎn)〔5〕，包括1.1萬(wàn)HBsAg陽(yáng)性患者平均隨訪8年，HBsAg陽(yáng)性人群HCC相關(guān)危險(xiǎn)性是HBsAg陰性人群18.8倍（男性）和33.2倍（

4、女性）。有趣的是，在意大利對(duì)似乎健康的HBsAg攜帶者獻(xiàn)血員進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)29年的隨訪，發(fā)現(xiàn)HCC發(fā)生率僅為0.6%〔6〕；而同期對(duì)照隨訪的HBsAg陰性的獻(xiàn)血員HCC發(fā)生率0.6%無(wú)明顯差異，其原因尚不清楚，這可能與西方慢性乙型肝炎較輕微或不活動(dòng)有關(guān)，而且西方人群乙型肝炎通常在青少年或成人期通過性接觸而不是在嬰兒期通過垂直傳播而獲得，這些流行病學(xué)上的差異可以解水平或肝硬化是肝癌高風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素。但這些隊(duì)列研究中缺乏血清HBVDNA持續(xù)高水平

5、與血清HBVDNA水平不斷波動(dòng)變化的比較資料。HBV直接引起HCC證據(jù)的另一個(gè)線索是HCC高發(fā)生率與HBV基因型有關(guān)〔16〕。在亞洲人隊(duì)列研究中，HBV基因C型危險(xiǎn)性高于B型。這可能是因?yàn)楦腥净駽型的患者HBeAg存在時(shí)間較長(zhǎng)，且較高HBVDNA血清水平存在時(shí)間更長(zhǎng)。然而在其他人群中研究發(fā)現(xiàn)B基因型甚至F基因型與HCC有更加緊密關(guān)聯(lián)〔17〕。因此，HBV基因型在肝癌發(fā)生過程中的地位仍有待進(jìn)一步闡明。盡管在年輕的肝癌患者中伴肝硬化率較低

6、，但HBV相關(guān)肝癌可能間接地通過肝硬化發(fā)生的假設(shè)與大約有70％HBV相關(guān)肝癌的臨床觀察結(jié)果相一致〔18〕。另外，HCC高發(fā)病率還與其他原因（酒精、HCV或代謝疾?。┮鸬母斡不嚓P(guān)。動(dòng)物模型物模型HBV是一個(gè)嗜肝DNA病毒家庭的成員，其中包括一些嚙齒動(dòng)物和禽流感病毒，如土撥鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒和鴨乙型肝炎病毒（DHBV）〔19〕。所有這些病毒可能會(huì)導(dǎo)致慢性感染，但只有WHV始終與肝癌的發(fā)生有關(guān)。源自土撥鼠WHV實(shí)驗(yàn)感染的

7、資料提示，幾乎所有的慢性感染動(dòng)物將大約生活3至4年后將發(fā)生肝癌，而從未受到感染的動(dòng)物，則沒有發(fā)現(xiàn)癌癥〔20〕。土撥鼠和慢性嗜肝DNA病毒感染鴨之間的肝癌風(fēng)險(xiǎn)差異，可能歸咎于DHBV缺乏HBx基因或類似的模擬。這為HBx基因產(chǎn)物在肝癌發(fā)生中的作用進(jìn)一步提供佐證。HCC的篩查篩查和監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)在HBV慢性感染人群中HCC監(jiān)測(cè)程序已經(jīng)建立，這是發(fā)現(xiàn)早期HCC的一種手段，早期HCC有更多的治療方法可供選擇。阿拉斯加HBsAg陽(yáng)性者監(jiān)測(cè)程序至今已經(jīng)存