胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷與治療20140905陳剛題庫(kù)

1、胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷與治療南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院普通外科，南京，210008陳剛一神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的起源、命名及流行病學(xué)（一）的起源與命名演變神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NeuroendocrineNeoplasm，NEN）不是一種單一的疾病，而是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性實(shí)體腫瘤。這類細(xì)胞可分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素，遍布全身，被視為彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。根據(jù)分化程度不同，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）又分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuro

2、endocrineTum，）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NeuroendocrineCarcinoma，NEC）。需要強(qiáng)調(diào)的是，和NEC不是一種疾病的兩個(gè)階段，而是兩種不同的惡性腫瘤，他們都可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，區(qū)別只是惡性程度的不同。事實(shí)上，他們從胚胎干細(xì)胞開始就已經(jīng)分化了。而混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MixedAdenoendocrineCarcinomaMANEC）是指含有腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分各自至少占30%。本文

3、主要討論胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(GastroenteropancreaticNeuroendocrineTumGEP)。曾經(jīng)被命名為“胺前體攝取及脫羧細(xì)胞腫瘤（APUD腫瘤）”或“彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤”。所謂APUD（AminePrecursUptakeDecarboxylation）系統(tǒng)，是指來源于胚胎神經(jīng)嵴的一系列內(nèi)分泌細(xì)胞，彌散在許多器官及內(nèi)分泌腺體內(nèi)，能夠從細(xì)胞外攝取胺的前體，并通過細(xì)胞內(nèi)氨基脫羧酶的作用，使胺前體脫羧形成相應(yīng)的胺

4、（如多巴胺、5羥色胺等）和多肽激素。現(xiàn)又稱之為彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（DiffuseNeuroendocrineCells），已發(fā)現(xiàn)40余種。在中樞存在于下丘腦－垂體軸和松果體，在周圍存在于胃、腸、胰、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、甲狀腺、甲狀旁腺及腎上腺髓質(zhì)。如甲狀腺有分泌降鈣素的C細(xì)胞，胃有分泌胃泌素的G細(xì)胞、胰島有分泌胰島素的B細(xì)胞及分泌高血糖素的A細(xì)胞、十二指腸有分泌腸促胰肽（secretin）的S細(xì)胞和分泌胃性抑制肽（gastricin

5、hibitypeptide）的細(xì)胞等等。GEP起源于原始胚腸發(fā)育而來的器官。位于食管、氣管和支氣管、肺、胸腺、胃、十二指腸和胰腺的為前腸腫瘤；位于小腸、闌尾、盲腸和升結(jié)腸的為中腸腫瘤；位于橫結(jié)腸、降結(jié)腸和直腸的為后腸腫瘤【1，2】。更為人熟知的名稱是“類癌（Carcinoid）”。1907年Oberndfer提出類癌的概念，認(rèn)為是一種罕見的、生長(zhǎng)緩慢且預(yù)后良好的腫瘤。“類癌”的名稱暗示其具有良性腫瘤的特質(zhì)，事實(shí)上所有的都具有惡性潛能，通

6、?？赊D(zhuǎn)移到肝臟。2000年WHO建議逐漸廢除“類癌”一詞。由于已被長(zhǎng)期廣泛使用，目前仍允許作為第二診斷。不再使用“APUD腫瘤”、“彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤”這兩個(gè)名詞。2010年WHO根據(jù)病理切片的核分裂像和免疫組化染色的Ki67指數(shù)，將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)分為三個(gè)級(jí)別（Grading）：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1級(jí)（G1，核分裂像0110高倍視野，Ki67指數(shù)≤2%），神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2級(jí)(G2，核分裂像22010高倍視野，Ki67指數(shù)320%)

7、和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECG3，核分裂占70%；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(PancreaticNeuroendocrineTum，P)約占GEP的13，其中無功能性的約占45%60%，功能性的約占40%55%，包括胃泌素瘤、胰島素瘤、胰高血糖素瘤及血管活性腸肽瘤等。GEP的癥狀主要包括以下三類：1.與激素相關(guān)的特異性癥狀（激素特異性綜合征）：主要發(fā)生在胰腺，表現(xiàn)為低血糖（胰島素瘤）、頑固性消化性潰瘍（卓艾綜合征，胃泌素瘤）、霍亂樣癥狀（血管活性腸肽

8、瘤綜合征，VIPoma）等。癥狀出現(xiàn)多在疾病早期，特異性強(qiáng)，易引起臨床重視，診斷多不困難；2.活性物質(zhì)釋放所致非特異性癥狀（類癌綜合征）：多出現(xiàn)在中腸（闌尾、空回腸、盲腸、升結(jié)腸）主要與血液中的5羥色胺升高有關(guān)，因5羥色胺經(jīng)肝臟滅活，因此當(dāng)?shù)湫桶Y狀出現(xiàn)時(shí)，往往都已發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。臨床表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉、腹痛等。癥狀不典型，不容易引起臨床重視。3.腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）。出現(xiàn)在疾病晚期，表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹

9、痛等。癥狀盡管不典型，但能夠引起臨床重視。GEP是一個(gè)進(jìn)展性疾病。未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性GEP患者，至腫瘤進(jìn)展的中位時(shí)間（TTP）約為6個(gè)月【13】。局限性GEP約占全部的50%，中位生存時(shí)間為223個(gè)月。局部轉(zhuǎn)移的占23%，中位生存時(shí)間為111個(gè)月，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的約占27%，中位生存時(shí)間僅33個(gè)月【4】。即使體積很小的(直徑≤5mm)都有發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能【14】。低分化轉(zhuǎn)移性的5年生存率為4%，高中分化轉(zhuǎn)移性的5年生存率為35%，與其它晚期癌癥相

10、似【4】。（二）類癌綜合征（CarcinoidSyndrome）GEP患者約8%35%會(huì)發(fā)生類癌綜合癥【315】。主要發(fā)生在伴有肝轉(zhuǎn)移的患者中。為腫瘤分泌的血管活性肽如5羥色胺、組織胺或速激肽等釋放入循環(huán)系統(tǒng)所致。臨床表現(xiàn)：1.皮膚潮紅(占90%)：首發(fā)表現(xiàn)多為臉部和頸部紅斑，可擴(kuò)散至軀干和四肢，伴有熱感，可能持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)；2.慢性分泌性腹瀉(占80%)：230次天，為水樣便，夜間腹瀉為主；3.腹部疼痛或絞痛(占40%)；4.喘鳴

11、(占15%)：為支氣管水腫狹窄所致哮喘樣癥狀；4.右心瓣膜病變(10%30%)：可致肺動(dòng)脈瓣狹窄和三尖瓣回流障礙【16】。這些癥狀常被患者和醫(yī)生忽視，或被歸結(jié)為其他原因，如更年期綜合征（Menopause）、腸易激綜合征（IBS）、炎性腸病（IBD)等。生長(zhǎng)抑素類似物能靶向結(jié)合生長(zhǎng)抑素受體，從而抑制激素和生物活性肽的過度分泌。臨床常用短效奧曲肽（善寧），0.1mg皮下注射，tid，療程714天；或長(zhǎng)效奧曲肽（善龍），2030mg肌注，q

12、4w，至癥狀改善。均可有效地控制類癌綜合征癥狀，如腹瀉、皮膚潮紅等【17】。（三）功能性P的特征性臨床表現(xiàn)胃泌素瘤（Gastrinoma）：發(fā)生部位主要在胰腺、十二指腸和胃竇部。化驗(yàn)檢查可見血清胃泌素顯著增高，臨床表現(xiàn)為ZollingerEllison綜合征，即頑固性消化性潰瘍，需要長(zhǎng)期、大量抑酸藥物治療。血管活性腸肽瘤（VIPoma）：胰島D1細(xì)胞腫瘤。乃因D1細(xì)胞分泌大量血管活性腸肽（VIP）而引起。癥狀包括嚴(yán)重水瀉（WateryD