癌痛管理劉宇課件

1、癌 痛 管 理,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部 臨床藥學(xué) 劉宇cnliuyv@163.com,,病例資料（1）,現(xiàn)病史(1) 患者，男性，58歲。 因“右肺小細(xì)胞癌伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移綜合治療10月余”入院。 患者2014年5月出現(xiàn)胸痛、痰中帶血，2014年7月于我院行纖維支氣管鏡組織活檢確診右肺小細(xì)胞低分化癌。后患者在外院行化療4周期（具體方案不詳），化療結(jié)束后復(fù)查胸部CT提示肺部塊影、腫大淋巴結(jié)等較前無

2、明顯變化。 患者于2014年12月入我院腫瘤科行肺部及縱膈淋巴結(jié)病灶放療，放療期間患者訴胸背部疼痛，行全身骨顯像提示左、右后第7肋、右坐骨異常放射性濃聚，考慮腫瘤性骨轉(zhuǎn)移可能，先后予帕米磷酸二鈉治療5次及EP方案（依托泊苷+順鉑）化療2周期，后患者未按期返院，于院外自行服用中藥治療。,,現(xiàn)病史(2) 2015年2月，患者無明顯誘因出現(xiàn)后腰隱痛不適，自行服用氨酚羥考酮片（泰勒寧）治療后疼痛可緩解（具體劑量不詳），其

3、后腰痛逐漸加重，并出現(xiàn)右側(cè)下肢乏力，酸軟不適，服用氨酚羥考酮片后疼痛無明顯改善?；颊哂?015年3月復(fù)查全身骨顯像，提示新增L3異常放射性濃聚，后行EP方案化療1周期及L3椎體及骨盆病灶區(qū)放療，治療后患者疼痛有所減輕，但出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，后未再行治療。 近1月，患者腰部疼痛進(jìn)行性加重，且出現(xiàn)右側(cè)髖部疼痛，并伴咳嗽、咳痰、咽部異物感，為行止痛治療于2015年6月入我院。,病例資料（2）,,診療過程 第1天：按腫瘤科常規(guī)護(hù)

4、理，完善相關(guān)檢查，給予曲馬多緩釋片 100mg，q12h聯(lián)合氨酚羥考酮片1片，prn止痛治療。 第3天：患者疼痛稍有緩解但仍不能忍受，加用芬太尼透皮貼劑 4.2mg，q72h，其余治療同前。 第6天：患者仍訴疼痛明顯。再次加用芬太尼透皮貼劑8.4mg， q72h，其余治療同前。 第7天：患者仍訴疼痛緩解不明顯。,病例資料（3）,,問 題,患者疼痛控制不佳的

5、原因？,,,第一部分,癌痛管理概述,IASP1994年的疼痛定義：“是一種與現(xiàn)實(shí)的或潛在的組織損傷相關(guān)的，感覺/情緒不愉快的體驗(yàn)，或與這些損傷相關(guān)性的描述”。疼痛應(yīng)當(dāng)被視作一種個體的體驗(yàn)，因此它是主觀的。同時由于它常常令人不愉快，因此也是一種情緒體驗(yàn)。 IASP：International Association for the study of pain,,疼痛的定義,疼痛的分類（1）,按照病理生理機(jī)制傷害感受性疼痛：有害刺

6、激作用于軀體或臟器組織，使該結(jié)構(gòu)受損而導(dǎo)致的疼痛。 軀體痛：能精確定位，刀割樣、搏動性或者壓迫性疼痛。 內(nèi)臟痛：定位不夠準(zhǔn)確、彌漫性疼痛、酸痛、絞榨痛。神經(jīng)病理性疼痛：由于外周神經(jīng)或中樞神經(jīng)受損，痛覺傳遞神經(jīng)纖維或疼痛中樞產(chǎn)生異常神經(jīng)沖動所致。表現(xiàn)為刺痛、燒灼樣痛、放電樣痛、槍擊樣疼痛、麻木痛。具有自發(fā)性疼痛、觸誘發(fā)痛、痛覺過敏和痛覺超敏。,,疼痛的分類（2）,按照疼痛持續(xù)時間急性疼痛：疼痛存在，少于2月慢性疼痛：持續(xù)3個月或

7、以上疼痛程度與組織損傷程度可呈分離現(xiàn)象；可伴有痛覺過敏、異常疼痛、常規(guī)止痛治療療效不佳等特點(diǎn)。慢性疼痛的發(fā)生，除傷害感受性疼痛的機(jī)制外，還可表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制（傷害感受器過度興奮、受損神經(jīng)異位電活動、痛覺傳導(dǎo)中樞敏化、離子通道和受體表達(dá)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)等。癌癥疼痛大多表現(xiàn)為慢性疼痛。,,癌痛的原因,,癌痛的原因,軀體因素,社會-心理因素,癌癥本身引起　　　　　　　78.2%,癌癥治療有關(guān)8.2%,與癌癥有關(guān)6%,與癌癥

8、無關(guān)7.2%,癌腫壓迫，骨、神經(jīng)、內(nèi)臟、皮膚、軟組織的浸潤和轉(zhuǎn)移,手術(shù)后：手術(shù)切口疤痕，神經(jīng)損傷,化療后：栓塞性靜脈炎、中毒性周圍神經(jīng)病變,放療后：局部損害、周圍神經(jīng)損傷纖維化,衰弱、不動、便秘、褥瘡、肌痙攣等,骨關(guān)節(jié)炎、動脈瘤、糖尿病性末梢神經(jīng)痛,恐懼、焦慮、抑郁、憤怒、孤獨(dú),,,,,,,,,,,,,,,,,,疼痛是最常見的癌癥相關(guān)癥狀之一，也是患者最恐懼的癥狀之一。癌癥疼痛可能發(fā)生在癌癥的各個階段，影響患者的治療及生活質(zhì)量:新診斷

9、的癌癥患者中大約有1/4出現(xiàn)疼痛，正在接受治療的患者有1/2伴有疼痛，進(jìn)展期患者大約3/4伴有疼痛。疼痛不僅嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，而且引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，影響 各個器官系統(tǒng)的功能狀態(tài)，致使病情惡化。,,癌痛管理的重要性,1. 藥物干預(yù)對中重度晚期癌痛患者生活質(zhì)量影響的臨床研究[J]．中國腫瘤外科雜志，2014，6（6）：363-366．2. Taking action to ease suffering：advancing canc

10、er pain control as a health care priority [J]．CA:A Cancer Journal for Clinicians，2009，59(5)：285-289．3. 癌痛病人生活質(zhì)量狀況及其相關(guān)因素研究[J]．中國護(hù)理管理，2012，12（2）：25-28．,癌痛管理的發(fā)展歷程（1）,1982年 WHO：2000年“Freedom from Cancer Pain”1986年 WHO發(fā)布

11、《 癌癥階梯止痛治療原則》2001年 第二屆亞太地區(qū)疼痛控制研討會: 消除疼痛是基本人權(quán)2002年 第十屆國際疼痛大會上達(dá)成共識：疼痛列為第五生命體征,,1990年 我國開始推行三階梯癌痛治療方案2011年 我國發(fā)布《癌癥疼痛診療規(guī)范》2011年 我國啟動“癌痛規(guī)范化治療示范病房”評審 明確了臨床藥師在癌痛管理中的職責(zé) 指出臨床藥師應(yīng)負(fù)責(zé)提供專業(yè)化的止痛藥物指導(dǎo),,癌痛管理的發(fā)展歷程（2）,王

12、薇等.北京市癌痛控制 20 年進(jìn)步與挑戰(zhàn)——北京市多中心癌痛狀況調(diào)查（FENPAI4090）.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（1）：5-12，17.,2010.12-2011.9北京地區(qū) 11 家醫(yī)院477 例患者和217名醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果,患者仍然在痛,,,我國癌痛控制狀況,癌痛診療過程,,癌痛管理原則（1）,總體原則1.越來越多的證據(jù)證明生存情況與癥狀控制情況相關(guān)，疼痛管理有助于提高生活質(zhì)量，疼痛管理是腫瘤治療的重要組成部分；

13、２.鎮(zhèn)痛治療方案的確定需要綜合考慮患者癥狀，以及癌癥治療本身復(fù)雜的藥物治療方案；３.可能需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)；４.必須提供心理支持；５.具體的教育材料必須提供該患者及其家屬；６.考慮到疼痛給患者及其家人造成的多方面的“痛苦”，在處理這些問題時，需要尊重文化差異。,,NCCN成人癌痛指南，version1.2014,評估原則1. 所有患者每次隨訪時都必須進(jìn)行疼痛篩查；2.疼痛強(qiáng)度必須量化，疼痛性質(zhì)必須由患者進(jìn)行特征描述；3.患者如

14、果出現(xiàn)新的疼痛，就必須進(jìn)行疼痛綜合評估；4.疼痛評估不僅僅是基于疼痛量表，而且應(yīng)包括患者描述的疼痛性質(zhì)、爆發(fā)痛、對疼痛的干預(yù)處理情況、患者對疼痛治療的反應(yīng)（舒適度、滿意度、功能改善、與疼痛治療相關(guān)的特殊情況）,,癌痛管理原則（2）,NCCN成人癌痛指南，version1.2014,管理/干預(yù)原則1. 疼痛管理的目標(biāo)是提高患者舒適度、改善功能狀況，兼顧患者安全；2. 由于大部分患者合并有多重的病理生理發(fā)病機(jī)制，因此需要對他們進(jìn)行綜

15、合的疼痛管理；3. 預(yù)防止痛藥物副反應(yīng)，尤其是阿片類藥物所致便秘是有效地疼痛管理的關(guān)鍵；4. 及時處理疼痛相關(guān)的腫瘤急癥；5. 持續(xù)性癌痛通常需要規(guī)則的基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥和額外的處理爆發(fā)痛的藥物。,,NCCN成人癌痛指南，version1.2014,癌痛管理原則（3）,再評估原則1.固定隨訪時間進(jìn)行疼痛再評估，以確保鎮(zhèn)痛方案的最大臨床獲益和最小副作用。,,NCCN成人癌痛指南，version1.2014,癌痛管理原則（4）,,第二部分,

16、癌痛的篩查及評估,癌痛的篩查及評估（1）,基本原則：常規(guī)、量化、全面、動態(tài) 常規(guī)：主動詢問癌癥患者有無疼痛量化：使用評估量表（見后）全面： 疼痛部位、程度、時間（持續(xù)性、間歇性）疼痛類型或性質(zhì)（軀體痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性）可能改變疼痛的因素病程長短疼痛治療史（既往藥物、療效、不良反應(yīng)等）重要器官功能情況、心理精神情況、家庭及社會支持情況等既往史(精神病史、藥物濫用史、酒精依賴)動態(tài)：反復(fù)評估

17、,,疼痛的篩查及評估（2）,疼痛強(qiáng)度的量化評估方法數(shù)字分級法（NRS）根據(jù)主訴疼痛程度分級法（VRS）視覺模擬法（VAS） 面部表情疼痛評分量表法（臉譜法）,,數(shù)字分級法(NRS),,疼痛的篩查及評估（3）,根據(jù)主訴疼痛程度分級法（VRS）0級：無痛；Ⅰ級(輕度)：有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾Ⅱ級(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求用止痛劑，睡眠受干擾；Ⅲ級(重度)：疼痛劇烈，不能忍受，睡眠受嚴(yán)重干擾，可伴有自

18、主神經(jīng)紊亂或被動體位。,,疼痛的篩查及評估（4）,視覺模擬法(VAS),劃一長線（一般長為10cm），一段代表無痛，另一段代表劇痛，讓患者在線上的最能反應(yīng)自己疼痛程度之處劃一交叉線。,,由評估者根據(jù)患者劃×的位置測算其疼痛程度。,疼痛的篩查及評估（5）,面部表情疼痛評分量表法（臉譜法）： 用于兒童和弱智的成年人,,無痛 輕微疼痛 輕度疼痛 中度疼痛

19、 重度疼痛 劇痛,疼痛的篩查及評估（6）,疼痛的篩查及評估（7）,注意事項(xiàng)相信患者主訴重點(diǎn)評估最近24小時內(nèi)患者最嚴(yán)重、最輕的、平均的疼痛程度全面評估是制定初始疼痛方案的基礎(chǔ),,疼痛的篩查及評估（8）,注意事項(xiàng)鑒別是否存在疼痛相關(guān)的腫瘤急癥 骨折或即將發(fā)生的承重骨骨折 腫瘤侵犯神經(jīng)所致的神經(jīng)損傷 感染 腸梗阻、腸穿孔（急腹癥）

20、 顱內(nèi)轉(zhuǎn)移所致顱內(nèi)高壓,,簡明疼痛評估量表（BPI）,,第三部分,癌痛的治療,持續(xù)、有效緩解疼痛 改善軀體功能狀況 降低疼痛及治療所致心理負(fù)擔(dān) 提高生活質(zhì)量 限制藥物不良反應(yīng),,Goals of pain management are improved comfort, function,and safety

21、-------NCCN成人癌痛指南，version1.2014,一、癌痛治療目標(biāo),疼痛強(qiáng)度〈 3 分或患者對鎮(zhèn)痛效果滿意24小時爆發(fā)痛次數(shù)〈 3次24小時內(nèi)需要解救藥的次數(shù)〈 3次,,“取得良好的疼痛控制與可耐受的不良反應(yīng)之間的平衡”,二、癌痛控制標(biāo)準(zhǔn),病因治療對癥治療藥物鎮(zhèn)痛治療非藥物治療神經(jīng)阻滯療法及神經(jīng)外科治療,,三、癌痛治療方法,四、藥物鎮(zhèn)痛治療,首選無創(chuàng)途徑（口服、經(jīng)皮）給藥按階梯給藥按時給藥個體化給藥注意

22、具體細(xì)節(jié),,基本原則,,哪些患者適合使用經(jīng)皮制劑？---不能口服藥物---不適合口服藥物---從依從性考慮（社會心理因素）---不良反應(yīng)難耐受需要藥物轉(zhuǎn)換經(jīng)皮制劑使用時機(jī)？---已完成阿片劑量滴定---疼痛控制穩(wěn)定,無創(chuàng)給藥,WHO三階梯止痛治療,,按階梯給藥,如何正確理解三階梯止痛治療？,,,,,,,,,,,,,,曲馬多為弱阿片受體激動劑，有一些去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛。每日最大劑量400m

23、g僅用于肝腎功能正常的成年患者，老年患者（≥75歲）或伴有肝腎功能障礙的患者，為避免癲癇樣驚厥的發(fā)生，推薦降低每日最大用藥劑量。即使最大劑量（每次100mg,每天4次），曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如嗎啡。,劑量換算表中刪除了曲馬多與其它藥物的換算。,可待因本身無鎮(zhèn)痛作用，約15%在肝臟脫甲基后變?yōu)閱岱龋–YP2D6）；其鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/12-1/7，10-30%的人不能進(jìn)行此代謝?？纱蛑雇醋饔镁哂小疤旎ò濉毙?yīng)，日限制劑量360m

24、g（EAPC,歐洲共識）。,按時給藥,即按照規(guī)定的時間間隔給藥，無論給藥當(dāng)時病人是否發(fā)作疼痛，而不是按需給藥。保證疼痛連續(xù)緩解,,按時給藥是否必須按照藥品說明書規(guī)定的時間間隔給藥？,Cleve Clin J Med. 2011 ;78(7):449-464.,常用阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用時間,個體化給藥,對麻醉藥品的敏感度個體間差異很大，所以阿片類藥物并沒有標(biāo)準(zhǔn)用量凡能使疼痛得到緩解并且副反應(yīng)最低的劑量就是最佳劑量個體差異明顯個體化

25、選擇藥物個體化滴定藥物劑量,,阿片類藥物無“天花板”效應(yīng)，理論上無上限劑量，癌痛控制不佳是否一定是劑量不足？,注意具體細(xì)節(jié),用藥效果及不良反應(yīng)評估藥物不良反應(yīng)處理策略 --預(yù)處理 --對癥處理 --劑量調(diào)整、藥物轉(zhuǎn)換,,五、嗎啡劑量滴定——概念,阿片類止痛藥的療效及安全性存在較大個體差異， 需要逐漸調(diào)整劑量，以獲得最佳用藥劑量， 稱為 劑量滴定。,,阿片劑量滴定的概念,癌癥疼痛診療規(guī)范2011版

26、,五、嗎啡劑量滴定——原則,對于未使用過阿片類藥物的中、重度癌痛患者，推薦初始用藥選擇短效制劑，個體化滴定用藥劑量，當(dāng)用藥劑量調(diào)整到理想止痛及安全的劑量水平時，可考慮換用等效劑量的長效阿片類止痛藥。對于已使用阿片類藥物治療疼痛的患者，根據(jù)患者疼痛強(qiáng)度，按照《嗎啡劑量滴定增加幅度參考標(biāo)準(zhǔn)》要求進(jìn)行滴定。對疼痛病情相對穩(wěn)定的患者，可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物，用于治療爆發(fā)性疼痛。,,癌癥疼痛診療規(guī)

27、范2011版,嗎啡劑量滴定增加幅度參考標(biāo)準(zhǔn),,五、嗎啡劑量滴定——劑量增幅標(biāo)準(zhǔn),五、嗎啡劑量滴定后——維持用藥,由嗎啡即釋片轉(zhuǎn)換為長效制劑后維持用藥， 同時備用嗎啡即釋片；當(dāng)患者出現(xiàn)爆發(fā)痛時，立即給予嗎啡即釋片解救治療；解救劑量為前24小時用藥總量的10%-20％；每日解救用藥次數(shù)大于3次時，應(yīng)當(dāng)將前24小時解救用藥換算成長效制劑藥按時給藥；如果出現(xiàn)不可控制的不良反應(yīng)，疼痛強(qiáng)度﹤4，應(yīng)該考慮將滴定劑量下調(diào)25％，并重新評價病情。

28、,,癌癥疼痛診療規(guī)范2011版,五、嗎啡劑量滴定——武漢同濟(jì)版,滴定藥物：嗎啡即釋片劑量等級：DL1 10mg、DL2 20mg、DL3 30mg、DL4 40mg解救劑量：R 10mg滴定方法：初始劑量：正在使用阿片類藥物治療的患者，可以參考阿片類藥物劑量轉(zhuǎn)換表直接轉(zhuǎn)換成嗎啡即釋片；初次使用阿片類藥物的病人，將以DL1 (10mg)作為起始劑量開始藥物滴定。給藥間隔：口服 q6h (預(yù)定給藥時間)夜間睡眠時可延遲至患者睡醒后

29、立即給藥,,五、嗎啡劑量滴定——武漢同濟(jì)版,可在滴定后根據(jù)實(shí)際情況每小時或每二小時評估一次疼痛。爆發(fā)痛與止痛效果不佳均視為“未控制的疼痛”。第一次出現(xiàn)“未控制的疼痛”：給予解救劑量R，并根據(jù)原預(yù)定給藥時間給藥，劑量等級上升一級第二次出現(xiàn)“未控制的疼痛”：立即給予劑量等級上升一級的藥物，并重新制訂新的預(yù)定給藥時間。,,通常需要2-3輪便可找到合適劑量， 超過4輪仍未找到合適劑量的，應(yīng)考慮重新疼痛評估,六、嗎啡劑量滴定——武漢同濟(jì)版

30、,舉 例初始疼痛 NRS 8分，初次使用阿片類藥物者。第1劑給藥時間為7am，故預(yù)定給藥時間點(diǎn)為 1pm 、7pm、 1am（給藥間隔6h） 7am DL1 10mg——8am無“未控制的疼痛”――1pm DL1 10mg——……7am DL1 10mg——8am第一次出現(xiàn)“未控制的疼痛” R 10mg――9am未再出現(xiàn)“未控制的疼痛”——1pm DL2 20mg——……7am DL1 10mg——8am第

31、一次出現(xiàn)“未控制的疼痛”R 10mg――9am 第二次出現(xiàn)“未控制的疼痛” DL2 20mg，并調(diào)整新的預(yù)定給藥時間為3pm——……第二天將前24h的全部用藥劑量，取1/4為單次給予嗎啡口服劑量，按照q6h給藥，解救劑量為全部用藥劑量的10%－20%。若疼痛控制良好可考慮更換為長效制劑。 通常需要2-3輪便可找到合適劑量， 超過4輪仍未找到合適劑量的，應(yīng)考慮重新疼痛評估,,五、嗎啡劑量滴定——浙江省腫瘤醫(yī)院版,,,五、嗎啡劑量

32、滴定——浙江省腫瘤醫(yī)院版,,,五、嗎啡劑量滴定——浙江省腫瘤醫(yī)院版,舉 例初始疼痛 NRS 8分，阿片未耐受者。將全天總量轉(zhuǎn)換為長效制劑迅速控制疼痛，可能高估嗎啡用量,,五、嗎啡劑量滴定——浙江省腫瘤醫(yī)院版,舉 例初始疼痛 NRS 8分，阿片耐受者，正在使用嗎啡240mg/天。將全天總量轉(zhuǎn)換為長效制劑 迅速控制疼痛，可能高估嗎啡用量,,安全：可找到最適合的劑量適用人群：老年患

33、者 肝、腎功能不全的患者 經(jīng)驗(yàn)給藥后找不到合適劑量的患者緩控釋制劑滴定適合用于病情相對穩(wěn)定的患者弱化滴定是目前癌痛管理的趨勢（特殊情況除外）,五、嗎啡劑量滴定——總結(jié),,阿片類藥物劑量換算表,六、阿片類藥物劑量轉(zhuǎn)換（1）,,阿片藥物耐受患者多瑞吉®的劑量確定,注意：若所需芬太尼劑量>16.8mg，則需使用多片貼劑。,《 2010 NCCN成人癌痛指南》,六、阿片類藥物劑

34、量轉(zhuǎn)換（2）,,,第四部分,癌痛的治療藥物,一、非甾體抗炎藥(NSAIDS)（1）,NSAID的主要作用機(jī)制是抑制COX(環(huán)氧化酶)，從而減少花生四烯酸最終轉(zhuǎn)化成前列腺素、前列環(huán)素和血栓素。大多數(shù)NSAID可被完全吸收，肝臟代謝的首過效應(yīng)可忽略不計(jì)，除了阿司匹林，所有NSAID具有高蛋白結(jié)合率，且分布容積較小。低白蛋白血癥患者的血清游離藥物濃度可能較高。NSAID通過CYP-2C8、CYP-2C9、CYP-2C19和/或葡萄糖醛酸化

35、進(jìn)行各種肝臟轉(zhuǎn)化。,,一、非甾體抗炎藥(NSAIDS)（2）,NSAID的半衰期各不相同，但一般可分為“短效”和 “長效”類。短效：半衰期短于6小時，如布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和吲哚美辛長效：半衰期長于6小時，如萘普生、塞來昔布、美洛昔康、萘丁美酮和吡羅昔康,,NSAIDS特點(diǎn)：具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用無耐藥性和依賴性鎮(zhèn)痛劑量較抗炎所需劑低，而且鎮(zhèn)痛作用存在天花板效應(yīng)在等效劑量下，不同藥物的療效在人群中是相似的，但也可表現(xiàn)

36、出明顯的個體差異。因此，如果患者使用一類NSAID治療無效，采用其他類的NSAID替代是一個合理的選擇。不同于療效，特定種類的NSAID具有獨(dú)特的一些毒性。,一、非甾體抗炎藥(NSAIDS)（3）,,一、非甾體抗炎藥(NSAIDS)（4）,主要的不良反應(yīng)血小板：抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚，阿司匹林類藥物為多見。心血管：導(dǎo)致血栓性不良事件、心肌梗塞、中風(fēng)的風(fēng)險增加，對患有高血壓、心力衰竭、心肌梗塞等心血管疾病或做過冠狀動脈搭橋

37、手術(shù)，則誘發(fā)心血管疾病的風(fēng)險更大。COX-2抑制劑風(fēng)險更高。胃腸道：可至潰瘍,消化不良、燒心、惡心、厭食、腹脹、腹瀉，甚至胃出血，故有潰瘍病史者不宜使用。腎臟：可使腎血管收縮，血流量下降，腎濾過率下降，對敏感個體造成急性腎衰。肝臟：長期大量使用水楊酸類藥物可導(dǎo)致肝臟中毒性改變。,,一、非甾體抗炎藥(NSAIDS)（5）,對乙酰氨基酚及口服NSAIDs一覽表,,阿片類藥物是治療癌痛必不可少的藥物,,WHO(2000年)：在所有止痛治

38、療方法中，阿片類止痛藥 是癌痛治療必不可少的藥物,二、阿片類藥物（1）,,任何痛覺都包括兩方面，傷害性刺激的傳入和機(jī)體對刺激做出的反應(yīng)。 阿片受體激動劑對這兩方面都有影響。 阿片藥物與痛覺初級傳入神經(jīng)末梢的阿片受體結(jié)合，抑制末梢由于傷 害性刺激傳入引起的致痛物質(zhì)的釋放而產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。 同時緩解疼痛引起的緊張、焦慮情緒，減輕對疼痛的恐懼感，提高患 者對疼痛的耐

39、受能力。,二、阿片類藥物（2）,E：腦啡肽 SP：P物質(zhì),,阿片受體是一種存在于細(xì)胞膜上的糖蛋白，屬于G蛋白偶聯(lián)受體。阿片藥物與受體結(jié)合，活化了受體，由G蛋白介導(dǎo)，引起細(xì)胞內(nèi)第二和第三信使系統(tǒng)功能的改變，出現(xiàn)藥物在細(xì)胞水平的藥理效應(yīng)。 與疼痛刺激傳入通路、痛覺整合和感受有關(guān)的脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等神經(jīng)結(jié)構(gòu)阿片受體的密度較高。與情緒及精神活動有關(guān)的邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核等腦區(qū)阿片受體密度最高。,,二、阿片類藥物（3）

40、,,激動藥,噴他佐辛,,,阿片受體分型代表藥物,拮抗藥,激動-拮抗藥,納洛酮,嗎啡,芬太尼/哌替啶,地佐辛/丁丙諾啡,激動?>?--拮抗?,拮抗強(qiáng)度μ>k>δ,激動強(qiáng)度μ>k>δ,納曲酮,二、阿片類藥物（4）,,阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效能,無劑量極限性（天花板效應(yīng)并非所有類型的疼痛對阿片類藥物都同樣有效比較有效：軀體痛和內(nèi)臟痛 不太有效：神經(jīng)病理性疼痛長期應(yīng)用阿片類治療的病人可能需要額外增加鎮(zhèn)痛藥物

41、用量來控制 突發(fā)疼痛有些病人對其他疼痛治療藥物或方案反應(yīng)更好有些病人根本沒有反應(yīng),,二、阿片類藥物（5）,阿片類藥物常見的不良反應(yīng),Kalso E et al. Pain. 2004; 112: 372-380.,一個對15項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)：服用阿片類藥物的患者中，有41%出現(xiàn)便秘，32%出現(xiàn)惡心，15%出現(xiàn)嘔吐。,3.6 (2.7-4.7) 2.7 (2.1-3.6)3.3 (2.4-4.5)6.1

42、(3.3-11)2.8 (2.0-4.0)2.2 (1.4-3.3)1.5 (1.0-2.1)0.8 (0.5-1.3),相對風(fēng)險 (95% CI),二、阿片類藥物（6）,,,Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2010, 29:67,芬太尼透皮貼劑與緩釋型口服嗎啡的比較,aRR 相對危險度;95%CI,95% 置信區(qū)間顯著性檢驗(yàn)bp值 RR =1,,二

43、、阿片類藥物（7）,,瘙癢尿潴留肌痙攣、肌僵直體溫下降,二、阿片類藥物（8）,,阿片類藥物其它的不良反應(yīng),呼吸抑制過度鎮(zhèn)靜瞻妄認(rèn)知功能障礙,副作用及其處理——便秘,預(yù)防性用藥刺激性瀉藥±大便軟化劑（如，番瀉葉±多庫酯鈉，每日晨起2片；每天最多8-12片）。 阿片類藥物加量時，瀉藥劑量也應(yīng)增加。維持足夠液體攝入維持足夠膳食纖維攝入。復(fù)合物如美達(dá)施似乎不能控制阿片類藥物誘發(fā)的便秘，不推薦使用。如果條

44、件允許，適當(dāng)參加鍛煉,,《 2010 NCCN成人癌痛指南》Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片類藥物（9）,副作用及其處理——便秘,如果出現(xiàn)便秘評估便秘原因和嚴(yán)重程度除外梗阻治療其他病因根據(jù)需要調(diào)整大便軟化劑或?yàn)a藥劑量，以保證每1~2天 1次腸道非強(qiáng)制通便。 考慮輔助鎮(zhèn)痛治療以減少阿片類藥物的用量,,《 2010 NCCN成人癌痛指南》

45、Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片類藥物（10）,副作用及其處理——便秘,如果便秘持續(xù)性存在重新評估便秘的原因和嚴(yán)重程度，排除腸梗阻。檢查是否存在糞便嵌塞考慮增加其他藥物，例如氫氧化鎂，30-60 mL，qd；比沙可啶，2-3片，口服qd，或每日1次直腸栓劑；乳果糖，30-60 mL，qd；山梨醇，30 mL，每2小時×3，然后prn，聚乙

46、烯乙二醇（1瓶蓋/8盎司水，口服每日2次）。磷酸鈉溶液、生理鹽水或自來水灌腸考慮使用胃腸動力藥物（例如，甲氧氯普胺，10-20 mg 口服，每日4次）如果晚期疾病患者使用阿片類藥物出現(xiàn)便秘，瀉藥療效不佳，可考慮甲基納曲酮0.15 mg/kg，皮下注射，最多每日1次。考慮通過神經(jīng)軸索鎮(zhèn)痛或神經(jīng)毀損術(shù)來盡可能降低阿片類藥物劑量,,《 2010 NCCN成人癌痛指南》Journal of Palliative Medicine. 2

47、008; 11(3): 492-501.,二、阿片類藥物（11）,副作用及其處理——惡心嘔吐,預(yù)防性措施對于既往使用阿片類藥物出現(xiàn)惡心的患者，強(qiáng)烈推薦預(yù)防性使用止吐藥物。評估其它原因（便秘、CNS病變、化療、放療、高鈣血癥）,,《 2010 NCCN成人癌痛指南》Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片類藥物（12）,副作用及其處理——惡心嘔吐,出現(xiàn)惡心

48、考慮使用氟哌啶醇，0.5-1.0 mg口服，每6-8小時；或甲氧氯普胺，10-20 mg口服，每6小時prn。如果按需給藥方案時惡心無好轉(zhuǎn)，則應(yīng)按時給止吐藥，1周后改為按需給藥?？紤]加用5-羥色胺拮抗劑（例如，格拉司瓊，2 mg口服qd，或昂丹司瓊，8 mg口服每日3次，或多拉司瓊100~200 mg口服，或帕洛諾司瓊300 µg/kg靜滴）。由于此類藥物可引起便秘，務(wù)必謹(jǐn)慎使用。,,《 2010 NCCN成人癌痛指南》

49、Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片類藥物（13）,副作用及其處理——惡心嘔吐,惡心持續(xù)1周以上重新評估惡心的原因和嚴(yán)重程度考慮阿片類藥物更替更換幾種阿片藥物并采取上述措施后，惡心仍然存在重新評估惡心的原因和嚴(yán)重程度考慮通過神經(jīng)軸索鎮(zhèn)痛或神經(jīng)損毀術(shù)來盡可能減少阿片類藥物劑量,,《 2010 NCCN成人癌痛指南》Journal of Pallia

50、tive Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片類藥物（14）,副作用及其處理——呼吸抑制,呼吸變深變慢，呼吸頻率≤8次/分或SpO28次/分或SpO2>90%),,二、阿片類藥物（15）,副作用及其處理——呼吸抑制,輕度鎮(zhèn)靜?？砂l(fā)生，如出現(xiàn)不能喚醒或昏迷應(yīng)視為過度鎮(zhèn)靜并警惕呼吸抑制的發(fā)生 停藥或減低藥物劑量20％以上 轉(zhuǎn)換不同的阿片藥物 使用中樞興奮藥物咖啡因100-200 µ

51、g/6h或哌醋甲酯5-10µg/6h,,二、阿片類藥物（16）,阿片類藥物的副作用及其處理——總結(jié),預(yù)防惡心嘔吐應(yīng)于阿片類用藥第一天開始便秘終身不耐受，阿片類用藥全療程長期預(yù)防便秘個體化滴定劑量避免出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜備用呼吸抑制解救用藥：納洛酮,,二、阿片類藥物（17）,無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性的肝、腎功能不全，在使用阿片藥物治療癌痛時都會變得異常復(fù)雜：,1.Stephanie Harman. Cancer pain maneg

52、ement using opioids in renal or hepatic dysfunction. Palliative Care ,Oct 10,20082.Sarah J.Johnson, et al. Opioid Safety in Patinets With Renal or Hepatic Dysfunction. Pain Treament Topic ,2007 Nov,二、阿片類藥物（18）,,肝腎功能不全時

53、的藥物選擇,,中國腫瘤2011 年第20 卷第4 期China Cancer,2011,Vol.20,No.4,二、阿片類藥物（19）,,常見阿片類藥物在嚴(yán)重肝功能不全患者中的應(yīng)用,中國腫瘤2011 年第20 卷第4 期China Cancer,2011,Vol.20,No.4Current Drug Targets 2010, 11 752-758,二、阿片類藥物（20）,,常見阿片類藥物在嚴(yán)重腎功能不全患者中的應(yīng)用,常見阿片類藥物

54、在透析患者中的應(yīng)用,中國腫瘤2011 年第20 卷第4 期China Cancer,2011,Vol.20,No.4,二、阿片類藥物（21）,,,常見阿片類藥物說明書禁忌癥比較,—：表示說明書無禁忌,,二、阿片類藥物（22）,,,,,,阿片類激動——拮抗藥物不混合使用,阿片類藥物是三階梯鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵環(huán)節(jié),,2,,3,,1,NCCN Guidelines? Version 1.2011,World Health Organization

55、 2009,Palliative Medicine.2009;23:581–593,,,阿片藥物新認(rèn)識,不同時使用兩類阿片類藥物,,2,二、阿片類藥物（23）,,,第五部分,神經(jīng)病理性疼痛的診療,2008年，國際疼痛協(xié)會（IASP）神經(jīng)病理性疼痛特別興趣小組(NeuPSIG)定義： 軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛( pain caused by a lesion or disease of the somatosen

56、sory system）。,一、神經(jīng)病理性疼痛的定義,,中樞性,周圍性,神經(jīng)病理性疼痛,二、神經(jīng)病理性疼痛的類型（1）,,腦卒中后疼痛多發(fā)性硬化性疼痛 帕金森病性疼痛 脊髓損傷性疼痛脊髓炎疼痛,中樞性神經(jīng)病理性疼痛,脊髓空洞癥疼痛缺血性脊髓病疼痛壓迫性脊髓病疼痛（頸椎病、腫瘤）放射后脊髓病疼痛幻肢痛,,二、神經(jīng)病理性疼痛的類型（2）,帶狀皰疹后神經(jīng)痛痛性糖尿病性神經(jīng)病三叉神經(jīng)痛 舌咽神經(jīng)痛根性神經(jīng)病變（頸、

57、胸或腰骶）嵌壓性神經(jīng)病變（如腕管綜合征）創(chuàng)傷后神經(jīng)痛手術(shù)后慢性疼痛殘肢痛,化療后神經(jīng)病變放療后神經(jīng)病變腫瘤壓迫或浸潤引起的神經(jīng)病變 酒精性多發(fā)神經(jīng)病梅毒性神經(jīng)病變 HIV性神經(jīng)病變營養(yǎng)障礙神經(jīng)病變毒物接觸相關(guān)性神經(jīng)病免疫性神經(jīng)病變,周圍性神經(jīng)病理性疼痛,,二、神經(jīng)病理性疼痛的類型（3）,國外研究：癌痛患者19% -39%混合有神經(jīng)病理性疼痛； 中日友好醫(yī)院全國疼痛診療研究中心的一項(xiàng)橫斷面研究顯 示發(fā)生率

58、為 22.3%； 武漢同濟(jì)醫(yī)院一項(xiàng)開放性、觀察下研究顯示：165例住院 及門診癌痛患者中，伴有神經(jīng)病理性疼痛103例，發(fā)生比 例為62.42%；,1.Bennett MI, et al. Pain, 2012, 153: 359 -365.2.Paredes MG, et al. Ann Oncol, 2011, 22: 924 -930.3.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 .2014,20 (7):476-480.4.實(shí)用腫瘤學(xué)雜志

59、.2012，2（4）：343-347,三、癌痛患者中神經(jīng)病理性疼痛的流行病學(xué),,四、痛覺的傳導(dǎo)/調(diào)節(jié)通路,,,Adapted from Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001;63:1979-84.,脊髓背角,,,外周感受器,,,,疼痛的產(chǎn)生有特定的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)，包括外周感受系統(tǒng)，上行傳遞系統(tǒng)，中樞整合系統(tǒng)，下行傳遞系統(tǒng)等。上行傳遞系統(tǒng)：疼痛從外周神經(jīng)經(jīng)脊髓背角傳入大腦，感覺疼痛

60、下行傳遞系統(tǒng)：來自大腦的下行傳遞可以抑制上行疼痛。 5-HT和NE參與疼痛的調(diào)節(jié)，是下行通路中抑制疼痛的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。,,外周敏化：傷害性感受神經(jīng)元對傳入信號的敏感性增加。 外周神經(jīng)損傷后，受損的細(xì)胞和炎性細(xì)胞(如肥大細(xì)胞， 淋巴細(xì)胞)會釋放出化學(xué)物質(zhì)，如去甲腎上腺素、緩激肽、組胺、前列腺素、鉀離子、細(xì)胞因子、5一羥色胺以及神經(jīng)肽等。這些細(xì)胞介質(zhì)可使傷害感受器發(fā)生敏化，放大其傳入的神經(jīng)信號。,五、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制（1）,,外周

61、敏化,中樞敏化：脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或者突觸傳遞增強(qiáng)。 包括神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動增多、感受域擴(kuò)大、對外 界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)等病理改變， 從而放大疼痛信號的傳遞。 神經(jīng)病理性疼痛的維持主要在于中樞敏化。,五、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制（2）,,中樞敏化,多種離子通道的異常參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，包括鈣離子通道、鈉離子通道、氯離子通道、鉀離子通道等。目前對鈣離子通道的研究表明，神

62、經(jīng)損傷后，脊髓后角 (主要是突觸前膜)鈣離子通道上的α2δ亞基亞基高表達(dá)，鈣離子通道異常開放，鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)元過度興奮，從而產(chǎn)生痛覺過敏和痛覺超敏。,五、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制（3）,,離子通道改變,,Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307,,,,,,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),脂質(zhì)雙分子層,,,δ,,α2,,γ,,β,鈣通道和

63、α2δ亞基,,五、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制（4）,,神經(jīng)損傷,,,,,,鈣通道和α2δ亞基,α2δ亞基密集分布于大腦皮層、脊髓背角淺層、小腦、海馬。 研究顯示，在神經(jīng)病理性疼痛模型中，感覺神經(jīng)元及脊髓背角α2δ表達(dá)增加，同時出現(xiàn)痛覺超敏，隨著α2δ表達(dá)的下調(diào)，痛覺超敏也逐漸消失。,α2δ表達(dá)上調(diào),α2δ表達(dá)上調(diào),Qin N．Mol Pharmacol，2002，62(2)：485-489．,,五、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制（5）,自發(fā)性疼痛

64、：在沒有任何外傷、損傷性刺激情況下， 局部或區(qū)域可出現(xiàn)疼痛。痛覺過敏(觸誘發(fā)痛)：由正常情況下不能引起疼痛的刺激所引起的一種疼痛。痛覺超敏（異常性疼痛）：對正常致痛刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。疼痛性質(zhì)：牽扯樣痛、電擊樣痛、針刺樣痛、撕裂樣痛、燒灼樣痛、重壓性痛、膨脹樣痛及麻木樣痛等。感覺異常：感覺遲鈍、瘙癢感或其他不適的感覺。,,五、神經(jīng)病理性疼痛的臨床表現(xiàn),評分,6個問題,Portenoy R. Curr Med Res Opin 2

65、006;22:1555-1565,神經(jīng)病理性疼痛的篩查——ID Pain 患者自測量表,診斷依據(jù)：病史（發(fā)病誘因、疼痛部位、性質(zhì)、誘發(fā)與 減輕的因素）、體格檢查、輔助檢查、對治療的反應(yīng)。疼痛性質(zhì)的描述痛覺過敏（觸誘發(fā)痛）痛覺超敏(異常性疼痛) 總和(Summation)和感覺后效應(yīng)(After sensation) 開始時病人可能不能感覺到針刺（感覺缺失），但是在針刺幾次后，感覺變得特別疼痛，這種現(xiàn)象稱為總和。 如果

66、針刺停止后疼痛感覺仍存留幾秒鐘到幾分鐘，這種現(xiàn)象稱為感覺后效應(yīng)。,六、神經(jīng)病理性疼痛的診斷依據(jù),,七、神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn),（1）疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍。（2）病史提示周圍或中樞感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病。（3）至少1 項(xiàng)輔助檢查證實(shí)符合神經(jīng)解剖范圍。（4）至少1 項(xiàng)輔助檢查證實(shí)存在相關(guān)的損害或疾病。,肯定：符合上述1、2、3、4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) 很可能：符合上述第1、2、3或4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) 可能：符合上述第1和2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏輔助檢查

67、的證據(jù),,IASP 2008年推薦,神經(jīng)電生理檢查神經(jīng)影像學(xué)檢查PET、fMRI檢查皮膚神經(jīng)活檢,八、神經(jīng)病理性疼痛輔助檢查,,,,九、神經(jīng)病理性疼痛的診斷的注意事項(xiàng),疼痛的類型、分布、位置疼痛的特點(diǎn)(如燒灼樣、電擊樣、針刺樣痛等)解剖位置(神經(jīng)支配區(qū)域及擴(kuò)散區(qū)域)患者病程患者近期的疼痛強(qiáng)度(0-10分)疼痛對日常生活的影響程度(0-10分),Jensen TS, Baron R. Pain 2003(102)1-2:1

68、-8,注意以下幾點(diǎn),進(jìn)一步了解的情況,藥物治療既往史毒物或其他藥物的接觸史 (如紫杉醇、放射物等)止痛藥物的使用伴隨精神及情緒障礙情況,,十、神經(jīng)病理性疼痛的治療,藥物治療神經(jīng)調(diào)控技術(shù)神經(jīng)電刺激技術(shù)鞘內(nèi)藥物輸注治療微創(chuàng)治療神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀射頻治療,,加拿大疼痛學(xué)會2014年慢性神經(jīng)病理性疼痛藥物治療共識更新,十一、神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療（1）,,加巴噴丁 TCA SNRI,曲馬多