Bcl-2蛋白抑制劑Z24結(jié)構(gòu)改造物的設(shè)計(jì)、合成與篩選.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的重大疾病之一，其發(fā)病率和死亡率逐年升高，而目前臨床仍然缺乏非常有效的藥物。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生是細(xì)胞增殖與凋亡失衡所致，調(diào)控細(xì)胞凋亡成為了當(dāng)今抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)全新靶點(diǎn)。細(xì)胞凋亡受體內(nèi)外多因素調(diào)控，其中bcl-2基因(B淋巴細(xì)胞基因-2)及其相關(guān)蛋白是目前一致公認(rèn)的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)者。bcl-2基因在許多腫瘤細(xì)胞都高表達(dá)，其基因產(chǎn)物Bcl-2蛋白阻止細(xì)胞凋亡是腫瘤發(fā)生和耐藥形成的重要原因之一。由于bcl

2、-2基因只在腫瘤細(xì)胞中高效表達(dá)，且其生物學(xué)功能在正常細(xì)胞中不是絕對(duì)需要的，因此。拮抗Bcl-2蛋白功能的抑制劑將可能沒(méi)有或只有極小的毒副作用。 Z24是通過(guò)基于Bcl-2蛋白結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)虛擬藥物篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的一個(gè)Bcl-2蛋白抑制劑，體內(nèi)和體外活性測(cè)試結(jié)果表明，Z24對(duì)Bcl-2(B細(xì)胞淋巴瘤)和VEGF(血管內(nèi)皮生成因子)具有雙重的抑制作用。它對(duì)多種腫瘤動(dòng)物模型均具有顯著的體內(nèi)抑瘤活性，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有選擇性抑制作用，并

3、明顯抑制雞胚尿囊膜(CAM)新生血管的生成。本研究通過(guò)分析Z24與Bc1-2蛋白的相互作用特點(diǎn)和Bc1-2蛋白活性中心對(duì)配體的要求，對(duì)Z24進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造設(shè)計(jì)，并對(duì)部分結(jié)構(gòu)改造物進(jìn)行了合成，共合成目標(biāo)物40個(gè)，其結(jié)構(gòu)都經(jīng)過(guò)<'1>HNMR、MS等測(cè)試方法確證，部分化合物還通過(guò)元素分析測(cè)試。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，目標(biāo)化合物中TMP-9，TMP-20，TMP-22，TMP-23，TMP-29，TMP-31，TMP-37共7個(gè)化合物選擇性較好且毒