銥催化的不對(duì)稱還原胺化合成手性胺及其抗真菌活性.pdf

1、手性胺不僅是生物活性分子中常見的結(jié)構(gòu)單元，而且在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用，例如抗抑郁藥(+)-苯丙胺、抗血栓藥(R)-Plavix、除草劑(S)-Metolachlor等。因此，手性胺類化合物的合成方法研究是非常必要的。目前，雖然亞胺和烯胺的不對(duì)稱氫化是高效合成手性胺類化合物的常用方法，但是以下缺點(diǎn)限制了這一方法的使用:亞胺和烯胺需要人工制備;大部分亞胺類化合物不穩(wěn)定，會(huì)與烯胺發(fā)生互變異構(gòu);此外，亞胺和烯胺還存在順反異構(gòu)體，這降低了

2、反應(yīng)的立體選擇性。與之相比，不對(duì)稱還原胺化則是合成該類化合物的一種綠色、環(huán)保、高效的方法。它不僅省略了前者中亞胺或烯胺的制備，還提高了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性及手性胺的產(chǎn)率，從而降低了此類化合物的成本。因此，本研究采用不對(duì)稱還原胺化法合成了三個(gè)系列手性胺類化合物并考察了其抗真菌活性。主要研究?jī)?nèi)容具體如下:
　　1.手性β-芳基胺的合成:對(duì)甲氧基苯丙酮分別與苯胺或芐胺反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，后者得到的產(chǎn)物對(duì)映選擇性更高比前者高，這說明具有較大空間位

3、阻的胺源有利于提高產(chǎn)物的對(duì)映選擇性。因此，以二苯甲胺為胺源進(jìn)行該反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的產(chǎn)率及對(duì)映選擇性均有所提高。最終以芳基丙酮為底物，以二苯甲胺為胺源，以銥-亞磷酰胺([Ir(COD)Cl]2-L6g)為催化劑，添加三氟乙酸(TFA，0.3 equiv.)、鈦酸四異丙酯(Ti(OiPr)4，0.3 equiv.)和分子篩(4(A)MS)時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率及對(duì)映選擇性(ee值)最佳。在最佳反應(yīng)條件下，考察了13個(gè)取代芳基丙酮的不對(duì)稱還原胺化反應(yīng)，

4、產(chǎn)率高達(dá)98％，ee值高達(dá)99％，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化數(shù)(TON)高達(dá)20000。
　　2.手性α-芳基胺的合成:在已有研究基礎(chǔ)上，以芳香酮代替芳基丙酮，以二苯甲胺為胺源。以銥-亞磷酰胺(Ir(COD)Cl]2-L5f)為催化劑，添加TFA(0.5 equiv.)、Ti(OiPr)4（0.2 equiv.）和4(A)MS時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率和ee值最佳。在最佳反應(yīng)條件下，篩查了18個(gè)取代芳香酮的不對(duì)稱還原胺化反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)94％，ee值高達(dá)99％

5、。
　　3.手性脂肪胺的合成:由于脂肪胺的非官能化的影響，通過不對(duì)稱催化法合成較為困難。以脂肪酮為底物，以二苯甲胺為胺源，以銥-亞磷酰胺(Ir(COD)Cl]2-L5i)為催化劑，添加TFA(0.5 equiv.)、Ti(OiPr)4(0.3 equiv.)和4(A)MS時(shí)，其反應(yīng)的產(chǎn)率和ee值最佳。在最佳反應(yīng)條件下，篩查了8個(gè)脂肪酮的不對(duì)稱還原胺化反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)94％，ee值高達(dá)99％。用氘代實(shí)驗(yàn)探索該反應(yīng)的機(jī)理，發(fā)現(xiàn)這一反應(yīng)機(jī)

6、理不同于中間體亞胺加氫還原的過程，而是氘原子與環(huán)境中氫氣分子的氫原子進(jìn)行了氘/氫交換。
　　4.抗菌活性評(píng)價(jià):以多菌靈為陽性對(duì)照，采用菌絲線性生長(zhǎng)速率法測(cè)定了21種手性芳基胺對(duì)7種常見植物病原真菌的體外抗菌活性，結(jié)果表明:在50μg/mL時(shí)，絕大多數(shù)化合物對(duì)供試菌表現(xiàn)出不同程度的抑制活性?；衔铮ā溃?9g、9g、9b對(duì)馬鈴薯干腐病原菌之外的菌株具有中等抑制活性，其中9b對(duì)小麥赤霉病原菌的抑制率最高(64.9％)。初步構(gòu)效關(guān)系表明