以聚乙二醇為親水鏈的兩親接枝聚膦腈的自組裝及其藥物傳遞系統(tǒng).pdf

1、本文選擇聚膦腈作為聚合物主鏈，以不同分子量的聚乙二醇為親水性的側(cè)鏈，嘗試使用甘氨酸乙酯、對(duì)氨基苯甲酸乙酯和氨基膽固醇三種不同的化合物作為疏水取代基，合成了一系列具有不同物化性能的兩親接枝聚膦腈。確立了取代基比例可控、聚合產(chǎn)率高的兩親接枝聚膦腈合成方法，通過核磁共振、紫外光譜、凝膠滲透色譜和差示掃描量熱法分析表征了共聚物結(jié)構(gòu)。 對(duì)兩親接枝聚膦腈在水溶液中的自組裝行為進(jìn)行了系統(tǒng)研究。通過芘熒光探針法測(cè)定了共聚物在水溶液中的臨界膠束濃

2、度，結(jié)果表明隨著共聚物中疏水取代基團(tuán)含量的增大臨界膠束濃度逐漸降低。共聚物組裝體的形態(tài)主要采用透射電子顯微鏡來觀察，結(jié)果表明以聚乙二醇為親水鏈的兩親共聚物在水溶液中能夠自發(fā)組裝形成不同結(jié)構(gòu)的聚集體：對(duì)于以甘氨酸乙酯為疏水基團(tuán)的兩親接枝聚膦腈，當(dāng)甘氨酸乙酯取代度較高時(shí)，其膠束呈現(xiàn)為棒狀，隨著共聚物中甘氨酸乙酯的含量逐漸降低，膠束體系中同時(shí)出現(xiàn)有棒狀和球形兩種形態(tài)的膠束，進(jìn)一步減少甘氨酸乙酯基團(tuán)的含量則共聚物膠束只剩下球形一種形態(tài)。對(duì)于以對(duì)

3、氨基苯甲酸乙酯為疏水基團(tuán)的兩親接枝聚膦腈，當(dāng)親水鏈含量較高時(shí)，共聚物膠束的形態(tài)呈現(xiàn)為球形；當(dāng)親水鏈含量下降到一定值時(shí)兩親共聚物會(huì)形成聚合物囊泡.對(duì)于以分子量1100的PEG為親水鏈的對(duì)氨基苯甲酸乙酯取代的兩親接枝聚膦腈，當(dāng)PEG含量為某一特定水平時(shí)其在水中形成的自組裝體的形態(tài)會(huì)變得不穩(wěn)定，在不同濃度下使用不同溶劑透析得到的組裝體形態(tài)有所區(qū)別，提高聚合物濃度則組裝體結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生由網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)向球形粒子的轉(zhuǎn)變，氨基膽固醇的疏水性很強(qiáng)，因此以氨基膽

4、固醇為疏水取代基的兩親接枝聚膦腈只有在親水鏈段含量很高時(shí)才能在水中形成穩(wěn)定的球形膠束。 兩親接枝聚膦腈膠束能夠增溶疏水性藥物，膠束對(duì)疏水藥物的負(fù)載能力受到共聚物的組成、藥物的種類以及載藥膠束制備方法的影響；以甘氨酸乙酯為疏水基團(tuán)的兩親接枝聚膦腈膠束在包載藥物后形態(tài)會(huì)發(fā)生顯著變化，其中甘氨酸乙酯含量較低的共聚物空白膠束在載藥后原先具有的棒狀膠束全部轉(zhuǎn)變成球形納米載藥膠束，而甘氨酸乙酯含量較高的共聚物載藥膠束的形態(tài)則與載藥量有關(guān)，當(dāng)

5、載藥量較低時(shí)載藥膠束依然呈現(xiàn)與空白膠束一致的球形，而當(dāng)載藥量增加到一定程度后載藥膠束就轉(zhuǎn)變?yōu)榭招那驙?。載藥膠束在具有不同pH值的釋放介質(zhì)中的體外釋藥研究結(jié)果說明載藥膠束具備緩釋特征，在較低的pH值下釋放速度會(huì)明顯加快。 由對(duì)氨基苯甲酸乙酯取代的兩親接枝聚膦腈形成的聚合物囊泡可以用來運(yùn)載水溶性的抗癌藥物，對(duì)裝載水溶性藥物的聚合物囊泡體外釋藥行為的研究結(jié)果說明囊泡中藥物釋放過程遵循Fickian擴(kuò)散機(jī)理。 對(duì)載藥膠束和囊泡抗

6、腫瘤能力的體外評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩親接枝聚膦腈載藥膠束能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，以甘氨酸乙酯為疏水基團(tuán)的兩親聚膦腈載藥膠束對(duì)阿霉素耐藥型MCF—7乳腺癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度IC50是未包封的游離藥物對(duì)照組的三分之一；而包載水溶性抗腫瘤藥物的兩親聚膦腈共聚物囊泡對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2的半數(shù)抑制濃度IC50要比直接使用原料藥的對(duì)照組低17倍。 通過研究腫瘤細(xì)胞對(duì)兩親接枝聚膦腈載藥膠束的攝取，我們發(fā)現(xiàn)阿霉素耐藥型MCF—7乳腺癌細(xì)胞攝取載

7、藥膠束的效率比其攝取游離藥物的效率高出很多，4小時(shí)時(shí)與載藥膠束一起孵育的細(xì)胞中阿霉素的熒光強(qiáng)度可達(dá)相同濃度游離藥物對(duì)照組的3倍。載藥膠束能顯著改變阿霉素在阿霉素耐藥MCF—7細(xì)胞中的分布，由膠束運(yùn)載的阿霉素更容易進(jìn)入到細(xì)胞核中：此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明載藥膠束的粒徑能顯著影響膠束被細(xì)胞攝取的速率，孵育4小時(shí)時(shí)粒徑小的膠束被腫瘤細(xì)胞攝取的量是粒徑大的膠束的1.9倍。 利用大鼠角叉菜膠誘導(dǎo)的急性炎癥模型考察了以氨基膽固醇為取代基的兩親聚膦