球坐標(biāo)變換和主成分二次推斷函數(shù)在緩控釋制劑混料處方優(yōu)化中的應(yīng)用研究.pdf

1、目的：將球坐標(biāo)變換、主成分二次推斷函數(shù)建模方法及改進(jìn)非劣分類遺傳算法應(yīng)用于混料設(shè)計(jì)緩控釋制劑處方優(yōu)化，解決緩控釋制劑混料數(shù)據(jù)的定和約束、共線性及評(píng)價(jià)指標(biāo)間的重復(fù)測量的問題獲得藥物累積釋放度達(dá)到最佳釋放目標(biāo)時(shí)的最優(yōu)處方配比，評(píng)價(jià)整套優(yōu)化方案的效果，為混料設(shè)計(jì)緩控釋制劑的建模與優(yōu)化提供一套合理、可行的方案。
　　方法：對處方配比含零與不含零兩個(gè)實(shí)例進(jìn)行探索性研究，以各時(shí)點(diǎn)累積釋放度為因變量，以各混料組分為自變量，利用球坐標(biāo)變換消除自變

2、量間的定和約束，主成分方法解決變量間的共線性問題，運(yùn)用二次推斷函數(shù)方法，分別基于可交換相關(guān)矩陣、一階自相關(guān)矩陣、無結(jié)構(gòu)相關(guān)矩陣建立模型，根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)AIC，BIC選擇較優(yōu)模型，運(yùn)用改進(jìn)非劣分類遺傳算法(NSGA-Ⅱ)進(jìn)行優(yōu)化，最后球坐標(biāo)反變換獲得處方配比，與原文獻(xiàn)的優(yōu)化結(jié)果比較。
　　結(jié)果：在尼莫地平骨架片處方配比不含零的處方優(yōu)化中，混料組分球坐標(biāo)變換后，采用主成分分析提取了7個(gè)主成分，可解釋原信息的99.98％，運(yùn)用二次推斷函數(shù)

3、建模，以可交換相關(guān)矩陣建立的模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=4.35，P=0.82)，效果較好(AIC=20.3451， BIC=25.4575)。采用改進(jìn)非劣分類遺傳算法優(yōu)化得到Pareto最優(yōu)解集：所有目標(biāo)均在處方篩選范圍之內(nèi)，其中有多個(gè)方案12h累積釋放度(Q12)在99%以上，能達(dá)到較好釋放。當(dāng) HPMC、乳糖、海藻酸鈉的比例分別為：0.2649、0.6464、0.0887時(shí)，Q12可達(dá)到99.60%，3h、6h、9h的累積釋放度分別為：

4、21.21%、50.66%，77.60%，均在處方篩選范圍內(nèi)。原文獻(xiàn)通過構(gòu)建Scheffé多項(xiàng)式模型，用等高線圖法從圖形中主觀挑選了5個(gè)解構(gòu)成解方案集，其中有兩個(gè)方案9小時(shí)累積釋放度不在規(guī)定解范圍內(nèi)。所有方案中12小時(shí)累積釋放度沒有99%以上的解。當(dāng)HPMC、乳糖、海藻酸鈉的比例分別為：0.3458、0.4715、0.1627時(shí)，Q12最高才達(dá)到98.65%，比本文優(yōu)化結(jié)果低了0.95%。在甲硝唑緩釋片處方配比含零的處方優(yōu)化中，混料組分

5、球坐標(biāo)變換后，采用主成分分析提取了10個(gè)主成分，可解釋原信息的99.97%，運(yùn)用二次推斷函數(shù)建模，以可交換相關(guān)矩陣建立的模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=4.67，P=0.95)，效果較好(AIC=26.6661， BIC=37.6192)。采用改進(jìn)非劣分類遺傳算法優(yōu)化得到Pareto最優(yōu)解集：多個(gè)方案1~4天預(yù)測累積釋放度與釋放目標(biāo)的差距不超過2%，5天累積釋放度均在90%以上。當(dāng)甲硝唑、PCL、HPMC、GMS比例分別為0.044、0.817、

6、0.115、0.023時(shí)，1~5天累積釋放度分別為40.32%、55.31%、70.9%、85.08%、92.13%。原文通過建立Scheffé多項(xiàng)式模型尋找到7個(gè)最優(yōu)方案，當(dāng)?shù)?天和第4天預(yù)測累積釋放度都達(dá)到釋放標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其他時(shí)點(diǎn)預(yù)測累積釋放度與目標(biāo)相差很大，不能同時(shí)接近最佳釋放目標(biāo)。
　　結(jié)論：采用球坐標(biāo)變換消除混料組分的定和約束，主成分二次推斷函數(shù)解決共線性及累積釋放度間的相關(guān)性，將二者結(jié)合應(yīng)用于緩控釋制劑混料數(shù)據(jù)建模，并采用