成人型常染色體顯性遺傳神經(jīng)元蠟樣脂質(zhì)褐素沉積病致病基因定位研究.pdf

1、神經(jīng)元蠟樣脂質(zhì)褐素沉積病(Neuronal ceroid-lipofuscinoses,NCLs)是一組遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,具有高度臨床變異和遺傳異質(zhì)性.根據(jù)發(fā)病年齡和病程將NCL分為5種臨床類型,即嬰兒型(INCL)、晚期嬰兒型(LINCL)、青少年型(JNCL)、成人型(ANCL)和Northern癲癇型(NE).其遺傳模式多為常染色體隱性遺傳,成人型可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳.由于對這類疾病的發(fā)病機制缺乏足夠的認(rèn)識,因此在二十世

2、紀(jì)九十年代以前人們對它的研究僅停留在臨床和病理水平.隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,人們采用定位克隆的研究策略,繞開表現(xiàn)型與基因之間一系列的作用環(huán)節(jié),不斷發(fā)現(xiàn)這類疾病的遺傳學(xué)病因,并以此對其進行了更為科學(xué)準(zhǔn)確的基因分型.目前已經(jīng)定位6個常染色體隱性遺傳NCL的致病基因(CLN1、CLN2、CLN3、CLN5、CLN6和CLN8),其中CLN1編碼棕櫚酰蛋白硫脂酶1,CLN2編碼三肽基肽酶1,CLN3,CLN5,CLN6和CLN8編碼4種跨膜蛋白(

3、功能未知).在本研究中,我們對一個姓氏為Parry的成人型常染色體顯性遺傳NCL家系進行致病基因定位,此家系中7代共22人發(fā)病(男性8人,女性14人),外顯完全,患者大多于31歲左右發(fā)病,平均病程為7年,表現(xiàn)為癲癇,肌陣攣,癡呆,小腦共濟失調(diào),原發(fā)性高血壓,家族內(nèi)表型變異很少.病理顯示:大腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)大量自發(fā)熒光的脂色素沉積,超微結(jié)構(gòu)為顆粒樣小體,黑質(zhì)神經(jīng)元和小腦蒲肯野細(xì)胞嚴(yán)重丟失.由于目前尚無對此型NCL基因定位報道,所以我們