國(guó)產(chǎn)外周動(dòng)脈雷帕霉素-肝素洗脫支架預(yù)防再狹窄研究.pdf

1、本文利用國(guó)產(chǎn)外周血管形狀記憶合金支架為平臺(tái)，設(shè)計(jì)了雷帕霉素．肝素．聚丙交酯乙交酯(polylactide coglycotide PLGA)藥膜涂層支架表面，并對(duì)該載藥涂層支架的表面性能，血液相容性，降解性能及體外藥物釋放性能及動(dòng)物體內(nèi)影像學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，為未來(lái)國(guó)產(chǎn)外周動(dòng)脈雷帕霉素．肝素洗脫支架的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。本研究分為以下三個(gè)部分： 第一部分：國(guó)產(chǎn)外周動(dòng)脈雷帕霉素-PLGA藥膜制備及其性能研究 研究目的：評(píng)

2、價(jià)國(guó)產(chǎn)雷帕霉素-PLGA外周動(dòng)脈洗脫支架藥膜抑制“爆發(fā)釋放”特性。 研究方法：采用自制PLGA與雷帕霉素制成雷帕霉素-PLGA藥膜，并用該藥膜涂層12枚自制鎳鈦合金外周血管支架。觀察支架表面藥物涂層的宏觀形貌，三維形貌和表面粗糙度。并對(duì)洗脫支架進(jìn)行血液相容性，體外降解行為及體外藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果：12枚支架藥膜表面光整，層厚均一，未見(jiàn)皸裂、脫落、翹起現(xiàn)象。涂層表面粘附的血小板數(shù)量明顯減少，沒(méi)有變形和聚集，血小板處于未激活狀態(tài)。

3、PLGA在2周之內(nèi)降解約20％，在2至6周降解速度逐漸加快直至完全降解。雷帕霉素釋放可持續(xù)50天，24h突釋量11.02％，9天累積釋放量41.23％；30天累積釋放量79.44％。 研究結(jié)論：國(guó)產(chǎn)雷帕霉素-PLGA外周動(dòng)脈洗脫支架藥膜涂層均勻光滑，可有效抑制“爆發(fā)釋放”。 第二部分：國(guó)產(chǎn)外周動(dòng)脈雷帕霉素．肝素洗脫支架制備及其性能研究 研究目的：評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)雷帕霉素．肝素洗脫支架物理性能，生物相容性及體外藥代動(dòng)力學(xué)特

4、性。 研究方法：利用自制噴涂裝置將PLGA與肝素的混合溶液霧化噴出，在涂覆載Sirolimus聚合物涂層的12枚NiTi支架表面形成載肝素聚合物涂層。對(duì)載藥涂層支架進(jìn)行物理性能檢測(cè)，降解特性檢測(cè)，血液相容性試驗(yàn)及藥物釋放特性研究。結(jié)果：雷帕霉素-肝素支架表面質(zhì)量良好，與支架有良好的結(jié)合力。血液相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：PLGA涂層與血小板接觸，血小板粘附量明顯較少，變形較小，未引起大量聚集；載藥的PLGA涂層表面粘附的血小板數(shù)量更少，

5、沒(méi)有變形，未引起進(jìn)一步的聚集。載藥涂層的凝血時(shí)間長(zhǎng)，凝血因子被激活的程度低。體外藥物釋放結(jié)果表明：藥物支架在動(dòng)態(tài)介質(zhì)中釋放速率明顯快于靜態(tài)；支架第二層與第三層為載雷帕霉素涂層釋放曲線為線性釋放，在第9天時(shí)有一個(gè)斜率的變化，但仍屬線性釋放。肝素涂層在釋放初期存在突釋，為60％左右，后期釋放較平緩，在一個(gè)月左右釋放為總量的70％。 研究結(jié)論：國(guó)產(chǎn)外周動(dòng)脈雷帕霉素．肝素洗脫支架具有良好的生物相容性，雷帕霉素及肝素能夠持續(xù)緩慢釋放，提高

6、了洗脫支架的抗凝性能。 第三部分：國(guó)產(chǎn)外周動(dòng)脈雷帕霉素．肝素洗脫支架動(dòng)物體內(nèi)影像學(xué)研究 研究目的：評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)雷帕霉素-肝素洗脫支架順應(yīng)性，可視性及預(yù)防再狹窄性能。 研究方法：12枚雷帕霉素．肝素洗脫支架，8枚雷帕霉素洗脫支架，8枚裸支架分別置入14條犬中。嚴(yán)格抗凝后，30天造影觀察后1/2處死，60天造影觀察后全部處死。分別觀察支架順應(yīng)性，可視性；血栓形成；測(cè)量支架段直徑，參考節(jié)段內(nèi)直徑，遲發(fā)丟失，支架內(nèi)再狹窄率，

7、參考節(jié)段內(nèi)再狹窄率。結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：全部28枚支架位置良好，無(wú)移位，脫落，不張等發(fā)生；支架具有良好的順應(yīng)性，x線下可視性較強(qiáng)，標(biāo)記清楚，釋放時(shí)無(wú)明顯回縮或前跳；30天造影復(fù)查，無(wú)血栓形成或內(nèi)膜增生發(fā)生，支架造影劑通過(guò)順利。60天復(fù)查時(shí)，2枚雷帕霉素支架血栓性閉塞，其中1枚對(duì)側(cè)裸支架內(nèi)膜增生；1枚雷帕霉素支架．肝素支架和2枚裸支架內(nèi)膜增生；1枚雷帕霉素支架．肝素支架近端可見(jiàn)血管狹窄性變化。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，支架置入30天時(shí)，雷帕霉素．

8、肝素支架、雷帕霉素支架和裸支架各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。支架置入30天時(shí)，雷帕霉素一肝素支架、雷帕霉素支架和裸支架各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。支架置入60天時(shí)，雷帕霉素．肝素支架、雷帕霉素支架、裸支架支架段直徑間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F：0.049，P<0.05)；經(jīng)SNK檢驗(yàn)，雷帕霉素-肝素支架與雷帕霉素支架、裸支架間有差別，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；裸支架與雷帕霉素支架差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雷帕霉素．肝素支架、雷帕霉素支架、裸支架支架段直徑間晚期丟失差別