2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、研究目的和背景:
   齊多夫定是目前最有效的抗艾滋病病毒藥物之一,一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)肯定了其在抗艾滋病治療中的作用,然而有研究發(fā)現(xiàn)齊多夫定在臨床治療中存在不可忽視的個(gè)體差異。目前認(rèn)為基因多態(tài)性所致藥物代謝酶的活性差異是影響齊多夫定治療效果的主要因?yàn)椤}R多夫定在體內(nèi)主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)代謝為5’-葡萄糖苷酸齊多夫定,該藥約50~80%以此代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟清除。因此,本研究擬從UGT287*2和UGT2

2、87*1c基因多態(tài)性對(duì)齊多夫定藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響的角度,闡明齊多夫定療效個(gè)體差異的因?yàn)?進(jìn)而為臨床上使用齊多夫定治療艾滋病提供個(gè)體化用藥依據(jù)。
   研究方法:
   1.研究對(duì)象:
   26名健康受試者,男15例,女11例,平均年齡23.31±1.74歲,平均體重62.00±5.79 kg,平均身高170.31±6.06 cm。經(jīng)血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查,各項(xiàng)檢查指標(biāo)均正常。本研究得到鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)

3、院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),各受試者均自愿參加試驗(yàn)并于試驗(yàn)前由本人簽署知情同意書(shū)。
   2.試驗(yàn)方案:
   受試者在試驗(yàn)前2周內(nèi)未服用任何藥物。服藥前10 h禁食,服藥后4 h進(jìn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐。晨起空腹口服300 mg齊多夫定片,用240 ml溫開(kāi)水送服,分別于給藥前和給藥后的0.167、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、4、5、8、10和12 h取靜脈血5 ml,置EDTA抗凝試管中,1 h內(nèi)離心和分離血漿,-

4、70℃保存待測(cè)。
   3.UGT287基因型分析:
   采集受試者外周靜脈血2 ml,用“酚-氯仿”法提取基因組DNA;采用PCR的方法擴(kuò)增UGT287目的片段,PCR產(chǎn)物純化后進(jìn)行測(cè)序分析。根據(jù)UGT287*2基因型將受試者分3組:野生純合子11例,雜合子10例和突變純合子5例。UGT287*1c分兩組:野生純合子23例和突變雜合子3例,未發(fā)現(xiàn)突變純合子。
   4.齊多夫定血藥濃度測(cè)定:
   采

5、用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)(LC-MS/MS)測(cè)定血漿中齊多夫定的濃度。色譜條件:色譜柱為C18柱(2.1×150mm,Keystone-Aquasil,5μm),流動(dòng)相為乙腈:水=85:15,流速為0.3 ml/min,柱溫30℃。質(zhì)譜條件:離子源為ESI源,源電壓5.0 KV;加熱毛細(xì)管溫度300℃;氮?dú)?N2)流速30 ml/min;輔助氣流速5ml/min;正離子方式檢測(cè);掃描方式為選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)(SRM),齊多夫定和內(nèi)標(biāo)的m/z分別為265

6、.9、268.9。樣品處理:吸取醋酸銨250μl,加入250μl血漿樣品和100μl內(nèi)標(biāo)溶液(齊多夫定-d3),渦旋混勻1 min后,將混合液加入超濾裝置,3000×g離心30 min,取超濾液100μl進(jìn)行LC-MS/MS分析。
   5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:
   用3p97軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù);UGT287的基因型與各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間的比較采用方差分析或t檢驗(yàn)。
   結(jié)果:

7、   1.齊多夫定血漿藥物濃度測(cè)定的方法學(xué)考察:
   齊多夫定藥時(shí)數(shù)據(jù)按二室模型和權(quán)重系數(shù)為1/C2擬合度最好。標(biāo)準(zhǔn)曲線Y=0.0018x-0.0021,回歸系數(shù)R2=0.9996,線性范圍3-3000 ng/ml,最低檢測(cè)限為3ng/ml;回收率平均97.4%,日內(nèi)、日間變異波動(dòng)范圍<15%,樣品穩(wěn)定性良好。方法準(zhǔn)確度、靈敏度、穩(wěn)定性均符合生物樣品分析要求。
   2.UGT287*2對(duì)齊多夫定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響:<

8、br>   UGT287*2野生純合子組血漿半衰期為0.325±0.256 h,突變雜合子組為0.228±0.216 h,突變純合子組為0.644±0.383 h。突變純合子組與野生純合子、突變雜合子組相比血漿半衰期顯著延長(zhǎng)(P均<0.05)。達(dá)峰時(shí)間在UGT287*2野生純合子、突變雜合子和突變純合子組中分別為0.61±0.55 h,0.65±0.41 h和1.13±0.57h,具有延長(zhǎng)趨勢(shì),但未達(dá)到顯著性差異。清除率、峰濃度和曲線

9、下面積在野生純合子、突變雜合子和突變純合子組分別為0.184±0.11 L/kg/h、0.13±0.14L/kg/h、0.24±0.18 L/kg/h:993.59±584.48 ng/ml、1709.954±1368.84 ng/ml、688.31±570.41 ng/ml:2020.14±780.12 ng*h/ml、2445.42±743.24 ng*h/ml、1723.28±1001.42 ng*h/ml;峰濃度在各基因組之間無(wú)

10、顯著差異。清除率,曲線下面積數(shù)據(jù)方差不齊,經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后差異亦無(wú)顯著性差異。
   3.UGT287*lc對(duì)齊多夫定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響:
   UGT287*1c野生純合子組的半衰期、曲線下面積、清除率、峰濃度、達(dá)峰時(shí)間分別為0.33±0.30 h、2195.72±834.12 ng*h/ml、0.17±0.12 L/kg/h、1279.12±1052.50 ng/ml、0.69±0.52 h;突變雜合子組0.47±0.34

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