姜黃素類似物設計、合成及其對乙醛脫氫酶1的抑制與抗腫瘤活性的研究.pdf

1、乙醛脫氫酶1(Aldehyde dehydrogenase1，ALDH1)是一種可降解細胞內有毒醛從而維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定的醛氧化酶，主要分布在細胞質中，少數(shù)分布在線粒體中，在輔酶Ⅰ的參與下可以將體內的視黃醛和脂肪醛等氧化成相應的酸。近年研究報道發(fā)現(xiàn)，ALDH1對腫瘤干細胞的分離、鑒定、診斷、治療，以及腫瘤預后及腫瘤細胞耐藥性等具有重要的作用。姜黃素是一種來源于中藥姜黃的主要有效成分，大量文獻表明，姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、抗

2、癌、治療老年癡呆、降血脂等多種功效。本實驗課題組前期研究并報道了姜黃素及其姜黃素類似物對具有高表達ALDH1的腫瘤細胞PC-3、H1299和HT-29有良好的抑制活性。
　　本文以姜黃素及其類似物為基礎，研究了其對乙醛脫氫酶1的抑制作用，并同時測試了抗腫瘤活性。主要包括以下方面:
　　(1)對姜黃素及姜黃素類似物進行了ALDH1的抑制作用篩選，結果表明:化合物6的抑制濃度IC50達到3.41μmol/L，與陽性對照物二硫侖(

3、IC502.91μmol/L)的抑制活性相近，但比姜黃素（IC5036.9μmol/L）的活性高10倍。
　　(2)基于姜黃素類似物對ALDH1的抑制活性測試數(shù)據(jù)，通過計算機輔助設計的CoMFA和CoMSIA方法，建立了3D-QSAR模型。模型值如下:q2分別為0.597和0.56，最佳組分數(shù)為8和6，非交叉驗證相關系數(shù)r2為0.998和0.987;所建立的模型具有穩(wěn)定性和較好的預測性。從3D-QSAR模型中可知，以母體戊二烯酮結

4、構的化合物，當增加兩端苯環(huán)的氫鍵受體和吸電子取代基，以及增加戊二烯酮母體結構的氫鍵供體及增大體積結構時，化合物對ALDH1的抑制活性增強。通過3D-QSAR結果，設計并合成了20個新型的姜黃素類似物，所有化合物的結構均通過質譜、核磁碳譜及核磁氫譜等手段進行表征，確定了所合成的化合物均是目標產物。
　　(3)應用MTT染色法測試姜黃素類似物對人肺癌H1299細胞，結腸癌HT-29細胞和人前列腺癌PC-3細胞的抗癌活性。半數(shù)抑制濃度I