CPG及其類似物抗膽堿作用研究.pdf

1、毒蕈堿型乙酰膽堿受體(M受體)廣泛分布于外周組織和中樞神經系統，在體內各器官組織的功能活動中起著重要的作用。為了尋找有效的M受體選擇性拮抗劑，我所合成了鹽酸苯環(huán)壬酯(CPG)及其類似物，本文主要通過其與大鼠腦蛋白M受體的放射性配體結合實驗及動物功能實驗(分別以中樞抑制作用、抗腺體分泌作用、抑制離體腸管平滑肌收縮作用及抑制氣管平滑肌收縮作用為觀察指標)，研究了它們的抗膽堿活性。研究結果如下： 1.CPG類似物抗膽堿活性：對離體大鼠

2、腦組織上的M受體親和性我們運用放射性配體受體結合實驗方法，研究了CPG類似物與大鼠大腦皮層M受體的親和性。配體結合實驗表明：這些化合物均能抑制[3H]QNB與大鼠腦組織M受體的結合，其與M受體的親和力高低順序為：031221最強，其抑制[3H]QNB結合的IC50為4.19×10-10±3.19×10-10M，031022及031124次之，分別為1.24×10-9±9.46×10-10M、2.22×10-9±9.88×10-10M，P

3、010416、031122、031120其IC50在10-8M水平，(S)-SHRZ、8018-C2H5Br、SHRZ-CH3Br、031121、031104在10-7M水平，(R)-SHRZ、8018-CH3Br、031110最弱，在10-6M水平。抑制Ach致氣管平滑肌收縮作用比較溴甲基噻環(huán)壬酯作用較強，8018-C2H5Br、031022、8018-CH3Br、031120次之，031124較弱，031121最弱。 122

4、1、031022、031124抑制氧化震顫素致腺體分泌作用及抑制煙堿引起的小鼠驚厥作用比較觀察其外周抑制氧化震顫素引起的腺體分泌能力順序為：031221＞031124＞＞031022。031022、031124對抗驚厥的ED50±95％LC(M)分別為8.32±1.56，8.71±2.28。這時小鼠已經出現了輕微的毒性反應。031221在12mg/kg時仍不能對抗煙堿引起的驚厥。 以上我們可以看出031221、031022、03

5、1124等化合物表現出比較明顯的抗膽堿作用，但在不同組織、器官存在著藥效學上的差異。 2.CPG、DMCPG、CTG抗膽堿活性：首先運用放射性配體受體結合實驗方法，研究CPG、DMCPG、CTG與大鼠大腦皮層M受體的親和性。其藥理學作用特點用三個實驗進行評價：(1)抑制氨甲酰膽堿(carbacho1)對豚鼠離體回腸平滑肌的收縮作用；(2)對小鼠閾下劑量戊巴比妥鎮(zhèn)靜催眠的協同作用；(3)抑制氧化震顫素致小鼠唾液分泌作用。

6、結果：CPG(Ki=271.37±72.30nM)，CTG(Ki=540.52±124.43nM)和DMCPG(Ki=1310±263nM)均能抑制[3H]QNB與M受體的結合。中樞抗戊巴比妥鎮(zhèn)靜催眠作用強弱順序為：CTG＞CPG＞DMCPG；抑制氧化震顫素致腺體分泌能力為：DMCPG＞CPG＞CTG；抑制氨甲酰膽堿對豚鼠離體回腸平滑肌收縮的作用強度為：DMCPG＞CPG＞CTG。 CPG及其衍生物CTG和DMCPG均具有較強的