雙重作用AChE抑制劑的設(shè)計、合成和生物活性及納洛酮合成工藝改進研究.pdf

1、尋找具雙重作用的AChE抑制劑是目前老年癡呆治療藥物的研究熱點。
　　 剖析現(xiàn)有的氨基甲酸酯類藥物的結(jié)構(gòu),建立氨基甲酸酯類AChE抑制劑的藥效基團模型。以四氫咔唑酮為母體結(jié)構(gòu),設(shè)計結(jié)構(gòu)簡化、構(gòu)象固定的新型AChE抑制劑。再運用拼合原理,進一步引入MAO抑制劑的有效藥效基團炔丙亞胺,使目標化合物具有AChE抑制活性的同時,發(fā)揮MAO抑制活性。初步藥理結(jié)果表明已找到一個結(jié)構(gòu)簡化、構(gòu)象固定的氨基甲酸酯類先導化合物(9-甲基-4-炔丙亞

2、胺基-1,2,3,9-四氫-4H-咔唑-6-二甲氨基甲酸酯(6)),它具有比同類對照藥品利斯的明更優(yōu)的AChE抑制活性,但因其MAO-B抑制活性很弱,僅可作為新型雙重作用AChE抑制劑的結(jié)構(gòu)先導物進行后續(xù)的結(jié)構(gòu)改造研究。
　　 目標化合物的合成路線設(shè)計是以對甲氧基苯肼和1,3-環(huán)己二酮為原料,經(jīng)縮合、Fischer吲哚環(huán)合及甲基化得到關(guān)鍵中間體6-甲氧基-9-甲基-1,2,3,9-四氫-4H-咔唑-4-酮(3)。探討了6-甲氧基

3、-1,2,3,9-四氫-4H-咔唑-4-酮(2)的還原胺化條件,從反應機理上總結(jié)失敗因為,最后采取先將吲哚氮甲基化的方法,阻止共軛互變烯醇化,達到順利引入炔丙基的目的,使設(shè)計的合成路線具可行性。目標化合物的合成涉及15個未知化合物,它們的結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜確證。
　　 化學上討論了三個共軛肟(7、8、9)的制備和還原。咔唑母核發(fā)生共軛互變不利于肟的制備和還原。采用多種方法進行肟的還原嘗試,最后通過對6-甲氧基-9-甲基-1,2,3,9-

4、四氫-4H-咔唑-4-肟(9)的還原研究,找到合適的兩步還原肟的方法。共軛肟在酸性及堿性條件下易發(fā)生水解,通過反應現(xiàn)象的分析及中間體的確定初步推測了酸水解和堿水解的機理。
　　 改進了納洛酮的合成工藝,尤其探討了去氧甲基的方法。我們采用廉價低毒的甲磺酸/DL-甲硫氨酸或氫溴酸代替昂貴的三溴化硼進行去氧甲基和水解反應研究。新工藝采用20％氫溴酸,不但試劑價格極低,還成功地運用“一鍋炒”的方法將去氧甲基化和水解合并為一步反應,使“一