局灶節(jié)段腎小球硬化

1、FSGS的診治進(jìn)展,紹興市人民醫(yī)院腎內(nèi)科沈水娟,內(nèi) 容,1、FSGS的定義及分類2、 FSGS的發(fā)病機(jī)制3、 FSGS的病理分型4、 FSGS的治療及預(yù)后,濾過膜(cap絆)的組成（三層結(jié)構(gòu)）,上皮細(xì)胞（足突，孔徑10-40nm）：僅允許＜40nm通過?；啄ぃ河稍S多纖維組織組成，只能通過中、小分子物質(zhì)，為主要屏障。內(nèi)皮細(xì)胞：與體內(nèi)其他內(nèi)皮細(xì)胞不同，為有孔的細(xì)胞（70-100nm）（孔的面積占60%以上）。,描述組織學(xué)

2、病變范圍的幾個(gè)術(shù)語(yǔ),彌漫性（Diffuse）：就整個(gè)腎活檢組織而言，≥50%腎小球受累。 局灶性（Focal）：就整個(gè)腎活檢組織而言，僅少量腎小球受累。 球性（Global）：就一個(gè)腎小球而言， 整個(gè)(≥50%)毛細(xì)血管叢受累節(jié)段性（Segmental）：就一個(gè)腎小球而言，僅部分小葉受累。,FSGS的病理特征,病變僅限于雙側(cè)腎臟的一部份腎小球，而這部分腎小球的病變也僅位于毛細(xì)血管袢的個(gè)別節(jié)段，偶而波及一個(gè)完整的腎小球，病變性質(zhì)因病

3、變和病程的不同。包括局灶性腎小球節(jié)段性硬化和（或）玻璃樣變性及局灶性全腎小球硬化。,局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)是臨床-病理學(xué)診斷名稱，其經(jīng)典病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為光鏡下腎小球局灶、節(jié)段性分布的硬化，電鏡下臟層上皮細(xì)胞足突消失；臨床表現(xiàn)為蛋白尿，常呈大量蛋白尿或腎病綜合征，伴鏡下血尿、高血壓和腎功能損害。,定 義,,繼發(fā)性FSGS 是多種腎小球疾病發(fā)展到一定階段的共同形態(tài)學(xué)改變?cè)l(fā)性FSGS 則是在病因發(fā)

4、病機(jī)制、病變特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)和預(yù)后諸方面均具特點(diǎn)的腎小球疾病,分 類,家族遺傳性：a-actinin 4缺陷，nephrin，podocin缺陷，WT-1缺陷，CD2AP缺陷，線粒體細(xì)胞病病毒感染相關(guān)性：HIV相關(guān)性，細(xì)小病毒B19感染藥物誘導(dǎo)：海洛因腎病，α-干擾素，鋰，阿倫磷酸鹽等高灌注或肥大導(dǎo)致的適應(yīng)性改變（腎單位減少 ）：返流性腎病、腎臟發(fā)育不良、先天性腎單位減少癥伴代償肥大、腎切除、慢性移植性腎病,分 類— 繼發(fā)性FSGS

5、（一）,分 類— 繼發(fā)性FSGS（二）,腎小球疾病非特異性疤痕： 局灶增殖性腎小球腎炎，遺傳性腎炎，膜性腎病，血栓性微血管病變淋巴瘤其他：（腎臟基本結(jié)構(gòu)正常，血流動(dòng)力學(xué)改變） 肥胖、高血壓、鐮刀細(xì)胞貧血、先天性青紫性心臟病等,發(fā)病機(jī)制,原發(fā)性FSGS的發(fā)病機(jī)制尚未明了目前認(rèn)為與：遺傳、腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變、小球肥大、高血脂、細(xì)胞因子、系膜基質(zhì)合成與降解失衡、循環(huán)因子、細(xì)胞凋亡等有關(guān).,發(fā)病機(jī)制,繼發(fā)性FSGS：

6、腎單位丟失、高濾過、腎小球高壓等導(dǎo)致失代償反應(yīng),近年來認(rèn)識(shí)到,足突細(xì)胞受損可能是本病的關(guān)鍵足細(xì)胞粘附表型改變及受損而出現(xiàn)退行變化足突融合、與腎小球基底膜（GBM）剝離，使壁層上皮細(xì)胞與GBM粘連在粘連的基礎(chǔ)上發(fā)生節(jié)段硬化,1957年：Rich 首先報(bào)道1970年：Churg 認(rèn)為FSGS為一獨(dú)立性疾病，并提出“經(jīng)典型”1984年：Howie和Brewer提出“尖端型”，Ito H提出“周緣型”1985年：Schwartz和L

7、ewis提出“細(xì)胞型”1986年：Weiss提出“塌陷型”1995年：Schwartz和Lewis提出“系膜增生型”,認(rèn)識(shí)過程,NOS型（not otherwise specified） （非特殊型）門部型 (Perihilar variant)細(xì)胞型 (Cellular variant)頂端型 (Tip variant)塌陷型 (Collapsing variant),Am J Kidney Dis 2004,43:3

8、68,病理分型—FSGS,FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn),NOS型FSGS,NOS型FSGS,FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn),門部型FSGS,,門部型FSGS,FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn),細(xì)胞型FSGS,FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn),,頂端型FSGS,,頂端型FSGS：尿極處內(nèi)皮細(xì)胞空泡變性、球囊粘連,,頂端型FSGS：,病變的血管袢疝入腎小管,FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn),塌陷型FSGS足細(xì)胞增生、肥大，并可有滴狀及空泡變性,IgM伴或不伴C3呈

9、顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積于腎小球節(jié)段硬化或玻璃樣變部位；未硬化的腎小球陰性系膜區(qū)可有較弱的IgM、C3沉積；,免疫熒光,IgM,補(bǔ)體C3,病變腎小球的硬化節(jié)段的基底膜皺縮，毛細(xì)血管腔閉塞，系膜基質(zhì)增生腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合或微絨毛形成，胞漿內(nèi)大量吞噬空泡、脂肪滴內(nèi)皮細(xì)胞常見吞噬空泡和脂肪滴腎小管灶狀萎縮，腎間質(zhì)灶淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化常見小動(dòng)脈管壁增厚未硬化的腎小球僅見上皮細(xì)胞足突廣泛融合，與MCD相似,電 鏡,注意,由

10、于FSGS病變?yōu)榫衷钚?，?dāng)腎臟穿刺取材不足或無小球時(shí)，見到局灶性小管間質(zhì)損害或小球增大時(shí)，可作為診斷的依據(jù)。若NS病人，腎穿刺光鏡無小球，但有局灶的小管萎縮和間質(zhì)纖維化伴輕度慢性炎癥，免疫熒光無免疫復(fù)合物沉積，電鏡僅有足突融合表現(xiàn)，也應(yīng)考慮到FSGS的可能。,病理類型與臨床的聯(lián)系,表現(xiàn)為腎病綜合征、或大量蛋白尿（1～2 g/d — 10g/d），細(xì)胞型蛋白尿較NOS型嚴(yán)重鏡下血尿常見、多伴有高血壓和腎功能不全病理改變中，球性硬化比

11、例高、足細(xì)胞增生明顯、腎間質(zhì)纖維化嚴(yán)重者預(yù)后差預(yù)后：頂端型>門部型> NOS型>細(xì)胞型>塌陷型,FSGS的治療,繼發(fā)性FSGS的治療治療原發(fā)病或去除刺激的藥物,FSGS的治療,1、控制血壓 ACEI/ARB 蛋白尿﹤1.0g/d，血壓控制在130/80mmHg 蛋白尿≥1.0g/d，血壓控制在125/75mmHg2、高脂血癥的治療（他汀類藥物）,FSGS的治療,激素烷化劑 （CTX）

12、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（CsA、FK506）西羅莫司(sirolimus，SRL) 雷公藤霉酚酸酯（MMF）利妥昔單抗（Rituximab）血漿置換,Response to steroid therapy in FSGS,Meyrier A,Simon P,1987,The results of alkylating agentsin nephrotic FSGS are disappointing,Korbet SM,Nephr

13、ol Dial Transplant 1999Korbet SM, J AM Soc Nephrol 2002Chun MJ, J AM Soc Nephrol 2004,Simplified mode of action of immunophillin modulators,FKBP-FK-506,CalmodulinCalcineurin,inhibition of NFAT mediated signal transduc

14、tion,impedes the production of cytokines,inpedes the response to cytokines,FKBPFRAP,Cyclophilin- CsA,Sirolimus,,,,,,,,Expert Opin .pharmacother 2009 Mar;10(4):615-28.,The efficacy of CsA depends essentially on the pre

15、vious response to steroids,Braun N，Cochrane Database Syst Rev 2008Ponticelli C，Kidney Int 1993Meyrier A, Kidney Int 1994Cattran DC,Kidney Int 2007,FK-506,Segarra A, Nephrol Dial Transplant 2002Loeffler K, Pediatr Nep

16、hrol 2004,Tacrolimus Therapy in Adults With Steroid- andCyclophosphamide-Resistant Nephrotic Syndrome andNormal or Mildly Reduced GFR,FK506劑量: 0.05mg/kg.d 濃度5～10ng/ml,AJKD, Vol 54, No 1 (July), 2009: pp 51-58,Note:

17、 values expressed as number (percent),Table 2. Response to Tacrolimus Therapy Based on Histological Type,,A Prospective, Open-Label Trial of Sirolimus in the Treatment of Focal Segmental Glomerulosclerosis,,Tumlin JA, C

18、lin J Am Soc Nephrol. 2006 (1):109-16.,雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性FSGS的前瞻性對(duì)照研究,方法：治療組：雷公藤（2mg/kg.d，Max 120mg/d）＋小劑量激素（0.5mg/kg.d，Max 30mg/d）對(duì)照組：口服強(qiáng)的松（1mg/kg）,雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性FSGS的前瞻性對(duì)照研究,雷公藤＋小劑量強(qiáng)的松完全緩解率明顯高于 單純強(qiáng)的松，治療十周的CR 51.6

19、％單純強(qiáng)的松治療有效者在治療最初的兩周顯效時(shí)間比雷公藤＋強(qiáng)的松快雷公藤＋小劑量強(qiáng)的松治療的副作用比單純強(qiáng)的松小伴腎小管功能損傷和腎功能受損者緩解率低，伴高血壓和血尿者緩解率低,Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosisin children and young adults,Kidney Int. 2011 Jul 6,Clinical trial of focal

20、segmental glomerulosclerosisin children and young adults,Kidney Int. 2011 Jul 6,Efficacy and safety of combined cyclosporin A and mycophenolate mofetil therapy in patients with cyclosporin-resistant focal segmental glo

21、merulosclerosis.,27例CsA抵抗的FSGS患者方法： CsA 4mg/kg.d+MMF2g/d治療1年，隨訪5年結(jié)果：CR 0 PR 4/27（14.8％） 16/27（59.2％）進(jìn)展或達(dá)CKD5期副作用：胃腸道33.3％，短暫的腎毒性14.8％，降壓藥增加22.2％結(jié)論：盡管可能減少部分蛋白尿，CsA＋MMF聯(lián)合治療1年對(duì)CsA抵抗的FSGS沒有顯著改善腎功能,Nefrologia

22、. 2011 May 18;31(3):286-91.,Rituximab in patients with INS 2004-2007 20 cases,A new hope?,FSGS,MCD,無移植 5 例,移植后復(fù)發(fā) 8 例,7 例,CR:7/7,CR+PR : 8/13F: 5/13,Review. Ahmed MS.Wong CF.NDT 2007,,連續(xù)性血液凈化（CRRT、前稀釋CVVH模式）脂蛋白吸附雙重血漿濾

23、過,預(yù)后,尿蛋白血肌酐,局灶節(jié)段腎小球硬化患者蛋白尿程度與預(yù)后的關(guān)系,120100806040200,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,Korbet,S.M. Nephrol Dial Transplant (1999) 14 (suppl 3):68-73,Years,for non-nephrotic patients, nephrotic p

24、atients, and patients with massive proteinuria,■ 非腎病性蛋白尿■腎病性蛋白尿■ ≥14g/24h,,Goal of Rx,,Percent Survival,局灶節(jié)段腎小球硬化患者治療反應(yīng)與預(yù)后的關(guān)系,120100806040200,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,■病情緩解■ 病情不緩解,,G

25、oal of Rx,Years,Korbet,S.M. Nephrol Dial Transplant (1999) 14 (suppl 3):68-73,Percent Survival,評(píng)價(jià)：提示預(yù)后的因素,,提示預(yù)后較好◆蛋白尿小于8 g/24 h◆血清肌酐<1.5mg/dl◆沒有或較少細(xì)胞性或塌陷性改變◆病變?yōu)轫敹诵汀舭追N人◆無家族病史◆無移植后復(fù)發(fā),提示預(yù)后不良◆蛋白尿多，大于8g◆腎功能不全◆病變類