風濕性疾病總論七年制

1、風濕性疾病,Rheumatic diseases,定義,風濕性疾病是指以內科治療為主的，泛指影響骨、關節(jié)、及其周圍軟組織，如肌肉、滑膜、筋膜、神經等的一組疾病。,(Rheumatic diseases),流行病學調查 （以16歲以上人群為例）,類風濕關節(jié)炎為0.32%~0.36%強直性脊柱炎約為0.25%系統(tǒng)性紅斑狼瘡約為0.07%原發(fā)性干燥綜合征約為0·3%骨性關節(jié)炎在5

2、0歲以上者可達50%痛風性關節(jié)炎也日益增多,風濕性疾病的分類,彌漫性結締組織病(diffused connective tissue diseases)Rheumatoid arthritis (RA) Juvenile rheumatoid arthritis (JRA)Systemic lupus erythematosis SLESystemic sclecosis SScSjogren syndrome SS

3、Inflammatory myopathiesPolymyositis PMDermatomyositis DMMixed connective tissue disease（MCTD）Overlap connective tissue dissease Undifferentiated connective tissue dissease UCTDNecrotising vasculitis,風濕性疾病的分類,與脊柱

4、相關的關節(jié)病 強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis) 賴特綜合綜合征（Reiter’s syndrom）、 銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis) 炎性腸病關節(jié)炎(enterpathic arthritis) 未分化脊柱關節(jié)病骨關節(jié)炎(osteoarthritis)－退行性病變感染所致風濕性綜合癥（arthritis related to in

5、fection）--風濕熱，反應性關節(jié)炎與代謝、內分泌相關 痛風（gout）、假性痛風(pseudogout)與腫瘤、神經血管疾病相關:--滑膜瘤、神經性關節(jié)病骨與軟骨病變：骨質疏松其它 纖維肌痛癥、脂膜炎、結節(jié)紅斑等,,,,,強直性脊柱炎,,彌漫性結締組織病的共同特點,屬非器官特異自身免疫病　與感染的關聯：分子模擬交叉反應　與遺傳的關聯：HLA及HLA以外的多個基因異質性疾病病程大多呈慢性、反復發(fā)作、進行

6、性的病程，導致殘疾和死亡侵犯多系統(tǒng)、多器官的疾病對糖皮質激素的治療有一定反應,病因,病因不明, 普遍認為感染可能是重要的發(fā)病因素。 RA、SLE等發(fā)病與病毒感染 風濕熱與溶血性鏈球菌 賴特綜合征與腸道、泌尿道感染 白塞病可能與結核感染有關,遺傳因素,很多風濕性疾病特別是結締組織病都發(fā)生于一定的遣傳背景人群中，遺傳與患者的易感性與疾病表達密切相關,

7、異質性(Heterogenous),病因不同 遺傳素質不同 發(fā)病機理過程不全相同 病程、臨床表現輕重、類型不同 對治療反應等不盡相同,發(fā)病機制的研究現狀,RA對HLAⅡ類分子的研究： HLA-DR（DQ\DP）,DR片段—體內的自身抗原 “共享表位”假說（ HLA-DR ß1抗原結合槽）對超抗原 的研究： 超抗原— 一類可直接和T細胞受體及HLA結合的 細菌和病毒的小分子蛋白質

8、對細胞表面分子及致炎因子的研究 ： T細胞亞群—Th1/Th2 和T細胞受體（TCR） 致炎因子—TNFa 對RA的發(fā)病機理進一步提出了“分子摸擬假說”T細胞與HLA-抗原復合物結合時的“模糊識別假說”,“分子摸擬假說”： 細菌或病毒（如TB、大腸桿菌、EB病毒 蛋白質中的一段共同序列QK/RRAA 交叉免疫反應 關節(jié)軟骨的糖蛋白、Ⅱ型膠原蛋白、 HLA-DR4/DR

9、1抗原中的QK/RRAA“模糊識別假說” ： 同一種抗原可被多個HLA表型識別 ------- “寬松”的結合 同一HLA分子又可分別結合不同抗原 T細胞識別,病理,風濕病的病理改變有炎癥性反應及非炎癥性病變，不同的疾病其病變出現在不同靶組

10、織，由此構成其特異的臨床癥狀。,（一）炎癥性病變：,（1）RA：滑膜炎；（2）AS：附著點炎；（3）SS：唾液腺炎、淚腺炎；（4）PM/DM：肌炎；（5）SLE：小血管炎；（6）血管炎?。翰煌笮〉膭屿o脈炎；（7）痛風：關節(jié)腔炎癥；,（二）非炎癥性病變：,（1）OA：關節(jié)軟骨變性；（2）SSc：皮下纖維組織增生,風濕病的診斷 -----病史,風濕病與關節(jié)痛關節(jié)痛的詢問：始發(fā)的時

11、間 OA—老年 RA—中年 風濕熱—青年性別 SLE、RA—女性 AS—男性起病緩急 痛風—急性 RA、AS—緩慢痛的程度 痛風—劇烈 RA、AS、SLE—可耐受部位 RA—腕、PIP、MCP OA—DIP 痛風—第一跖趾關節(jié)單關節(jié)或多關節(jié) 單--感染性關節(jié)炎、痛風 多--RA痛的演變 是否畸形是否對稱 RS 、銀屑病關

12、節(jié)炎—不對稱 RA—對稱對治療的反應 秋水仙堿特效—痛風關節(jié)痛的鑒別：見表9-1-3,,,,,,,風濕病的診斷 -----體檢,全面的體格檢查體溫、脈博、血壓、口、眼、耳、鼻、皮膚、粘膜、淋巴結、心肺、腹部、神經系統(tǒng)肌肉、關節(jié)檢查肌力、肌萎縮、關節(jié)腫脹及壓痛程度、活動度、脊柱、晨僵等,風濕病的診斷-----實驗室檢查（1）,血液檢查自身抗體抗核抗體譜（ANA）：ANA, 抗ds-

13、DNA, 抗ENA譜類風濕因子（RF），APF,AKA,CCP---早期RA診斷中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）抗磷脂抗體（抗心磷脂抗體、狼瘡樣抗凝物質、梅毒血清假陽性）血細胞抗體 （Coomb’s試驗、白細胞抗體、血小板抗體）免疫球蛋白及補體、HLA檢查：HLA-B27—血清陰性關節(jié)炎、 HLA-B5—白塞病、 HLA-B

14、13—銀屑病,關節(jié)液檢查,鑒別炎癥性、非炎癥性、化膿性的關節(jié)炎關節(jié)液都要作白細胞和分類的計數:非炎性關節(jié)液:WBC20000×106/L，N 50～75%;化膿性關節(jié)液不僅外觀呈膿性且 WBC >50000 ×106/L ,N > 75%,,------實驗室檢查（關節(jié)液檢查）,自身抗體,I． 抗核抗體譜(ANAs) 指抗細胞核的不同成分的抗體——包括抗DNA、抗組蛋

15、白、抗非組蛋白、 抗核仁抗體四大類。ANAs陽性的患者要考慮結締組織病的可能性，但老年人或其他非結締組織病的患者，血清中可能存在低滴度的ANAs。 Ⅱ. 抗ENA抗體譜 其中抗非組蛋白抗體，是指抗不含組蛋白，而可被鹽水提取的可溶性抗原抗體，通常稱抗ENA抗體,ANA免疫熒光法,以鼠肝細胞核或人喉癌細胞（Hep-2細胞）作抗原時該抗體（1抗）可與之結合，再加入熒光標記抗人IgG（2抗）后可產生黃綠色熒光,免疫熒光法

16、—ANA四種核型,,,ANAs 的分類,抗DNA抗體 抗組蛋白抗體 抗非組蛋白抗體 抗ENA,抗ENA多肽,自身抗體,2. 類風濕因子（rheumatoid factor,RF） RF是針對變性IgG的一種自身抗體，主要存在于類風濕性關節(jié)炎患者的血清和關節(jié)液內。 RA的RF陽性率>70%,但SLE、干燥綜合癥等可陽性,甚至慢性活動性肝炎、某些感染性疾病也可出現陽性

17、 RA血清學診斷的進展 1956年 RF（類風濕因子） 1964年 APF（抗核周因子） 1979年 AKA（抗角蛋白抗體） 1989年 抗RA33抗體 1994年 抗Sa抗體 2000年 抗CCP（抗環(huán)瓜氨酸肽抗體）,自身抗體,3．抗磷脂抗體(APL) 狼瘡抗凝物(LAC) 抗心磷脂抗體 (ACL)

18、 抗β1-糖蛋白抗體 血小板減少、自然流產、血栓形成加高滴度抗磷脂抗體陽性稱為抗磷脂綜合癥。 SLE30~40% ACL陽性，有網狀青斑可達80％陽性,自身抗體,4. 抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)（antineutrophil cytoplasmic antibody） 韋格納肉芽腫 、顯微鏡下多動脈炎、變應性嗜酸性肉芽腫血管炎（Churg-Strauss）c-

19、ANCA（胞漿型） PR3 見于wegener肉芽腫（肉芽腫性多血管炎）P-ANCA （核周型）MPO(髓過氧化酶) 見于 新月體腎炎、 Churg-Strauss syndrome 、顯微鏡下血管炎;,-----病理檢查,PM/DM—皮膚肌肉活檢pSS—唾液腺（小唇腺）、結膜活檢RA—滑膜活檢 SLE—皮膚狼瘡帶試驗、腎活檢痛風—痛風石查結晶,------放射線檢查,RA—腕指關節(jié)片、足趾關節(jié)片AS—骶髂關

20、節(jié)平片及CT片磁共振—關節(jié)滑膜、軟組織血管造影—動靜脈血管栓塞,治療,藥物治療物理治療職業(yè)治療外科治療康復治療,風濕病常用的治療藥物,抗風濕藥物的分類 非甾體類抗炎藥物糖皮質激素免疫抑制劑 新型免疫抑制劑慢作用抗風濕藥 生物制劑軟骨保護劑骨質增強劑降尿酸藥物,治療,特異性治療抗生素治療感染性關節(jié)炎緩解病情治療秋水仙堿對痛風、慢作用藥對RA對癥治療NSAIDs 預防治療長效青霉素對風

21、濕熱、別嘌醇對痛風,非甾體類抗炎藥物,為環(huán)氧化酶(COX)抑制劑 COX-l （體質酶） COX-2 （誘導酶）：表達在單核、巨噬、滑膜和軟骨等細胞,COX理論,糖皮質激素(glucocorticoid, GC),抗炎作用： 抑制脂氧化酶、環(huán)氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的產生；抑制中性粒細胞、單核細胞聚集；極強地抑制致炎細胞因子，如TNF-α，IL-1、γ-干擾素、PGE2等，而對抗炎細胞因子如IL-4、I

22、L-10抑制作用弱；保護溶酶體膜；抑制成纖維細胞增生。免疫抑制： 抑制抗原的處理和遞呈；抑制未成熟T、B淋巴細胞，活化T效應細胞、自然殺傷細胞；抑制免疫細胞間的信息傳導；抑制補體生成并降低其粘附性等。抗過敏：,使用原則,嚴格掌握適應癥和禁忌癥，權衡利弊。強調劑量個體化，以取得最大療效同時，引起最小的副作用。增加劑量和給藥次數，抗炎效果增加，副作用亦增加。當疾病活動或嚴重時給予大劑量，并分次服藥病情輕或

23、緩解給予小劑量，早晨頓服。,皮質類固醇類藥物,免疫抑制劑,細胞毒和細胞抑制性藥物最初用做抗癌，隨后又用于器官移植，后來廣泛用于其它疾病及風濕?。装钡鳎∕TX）：通過抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。 硫唑嘌呤(AZP)：干擾腺嘌呤、鳥嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。環(huán)磷酰胺(CTX)：交聯DNA和蛋白使細胞生長受阻。,新型免疫抑制劑,環(huán)胞菌素A(CYA)：通過抑制IL-

24、2的合成和釋放，抑制、改變T細胞的生長和反應 ；霉酚酸酯（驍悉）：其活性代謝物通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制鳥嘌呤核苷酸，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。 、來氟米特（愛若華）：其活性代謝物通過抑制二氫乳清酸脫氫酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻 沙利度胺 （Thalidomide，反應停）普樂可復（FK506）雷帕霉素,慢作用抗風濕藥種類（SAARDs,免疫抑制劑(MTX、LEF、CTX、AZP）抗瘧藥

25、：改變細胞溶酶體的PH，減弱巨噬細胞的抗原遞呈功能和IL-1的分泌，減少淋巴細胞活化。 D-鹽酸青霉胺（青霉胺）金制劑：抑制單核-巨噬細胞分泌IL-1柳氮磺胺吡啶：不太清楚。本藥在腸道分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素。植物藥：雷公藤、白芍總甙,SAARDs的臨床藥理學特征,起效慢，起效時間2～3個月，甚至3～6個月療程長，起效后應繼續(xù)服藥數月甚至數年。停藥后作用消失亦慢，數月才見“反跳”。除癥狀與體征逐漸改

26、善，降低ESR、CRP、Ig、RF等，抑制自身免疫反應，可延緩或阻止病情進展。共同的副作用主要有過敏反應（如皮疹）、血細胞減少、胃腸道不適、肝腎毒性等。,聯合治療,聯合治療： 是改善風濕病（RA）的關鍵性治療。 1. 兩種或兩種以上慢作用藥物（包括免疫抑制劑）聯合使用。 2. 慢作用藥物與非甾體抗炎藥的聯合使用,常用聯合治療方案,RA：MTX+SASP；LEF+氯喹；LEF+SASP MTX+氯

27、喹；MTX+金制劑；DPA+氯喹；MTX+氯喹+雷公藤；MTX+金制劑；MTX+SASP+氯喹等。,SLE，PM/DM、血管炎：激素+CTX+氯喹（PCC)激素+MTX+氯喹（PMC）；激素+CTX+MTX；激素+AZP+MTX；激素+ CTX+MTX+CsA等。 激素+CTX（0.8-1.0g/月）間斷沖擊治療，已成為狼瘡性腎炎、系統(tǒng)性血管炎的首選方案。,生物制劑,大劑量丙種球蛋白(IVIG)腫瘤壞

28、死因子（TNF）阻滯劑重組可溶性TNF受體融合蛋白:商品名 Enbrel，TNF單克隆抗體：Etanerceptinfliximab:嵌合性（人/鼠）單克隆抗體IL-1受體的拮抗劑雙瑞醋因（diacezein,安必丁)：治療骨關節(jié)炎,血漿置換(plasmapheresis,可能機制 去除致病性循環(huán)因子：血漿蛋白、抗體和免疫復合物 增強免疫調節(jié)和改善網狀內皮系統(tǒng)功能 可能影響T細胞亞群,免疫吸附(immunoadsorpt

29、ion,是由血漿置換發(fā)展來的另一種血液凈化技術，通過吸附原理去除循環(huán)中的致病物質，從而達到治療目的 更具選擇性 數個病例報告：激素和免疫吸附的聯合治療對于不適用傳統(tǒng)治療方法的SLE病人是有效和安全的。 缺乏隨機對照試驗的情況下，臨床醫(yī)生必須衡量風險、益處和費用。,干細胞移植,大劑量免疫抑制并造血干細胞移植是治療自身免疫病重要進展。造血干細胞移植（HSCT）分異體干細胞移植和自體干細胞移植。后者是治療自身免疫病的首選方案。HSC