國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介張?zhí)K明

1、2024/3/13,1,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,長期以來急性腦卒中一直是臨床試驗研究的熱點，剛剛過去的2007年，國際上關于腦卒中急性期治療的一系列大型臨床試驗研究已經(jīng)發(fā)表，公布的結(jié)果讓人亦憂亦喜,2024/3/13,2,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,憂： SAINT-II（急性缺血性腦卒中NXY治療試驗）、DIAS-II（去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗）、FAST（重組人活性凝血因子VII治療急性出血性腦卒中試驗）試驗結(jié)果均出人意料

2、、令人失望 喜：歐洲治療急性期大腦中動脈區(qū)大面積腦梗塞的三項去骨瓣減壓術(shù)試驗的系統(tǒng)性評價，顯示能夠顯著降低死亡率，并且未明顯增加病人的依賴性,,2024/3/13,3,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,關于這些研究的整理分析工作仍在進行之中，現(xiàn)將部分試驗的背景及相關結(jié)果簡要評述介紹如下：,,2024/3/13,4,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,一．新型神經(jīng)保護劑NXY-059: SAINT-

3、II試驗（急性缺血性腦卒中NXY治療試驗II）,2024/3/13,5,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,在動物實驗中,顯示,自由基清除劑NXY-059一系列研究,能減少梗塞面積,能改善功能預后,2024/3/13,6,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,急性缺血性腦卒中NXY治療試驗I,自由基清除劑NXY-059,陽性結(jié)果,顯著降低急性缺血性腦卒中的致殘率,2024/3/13,7,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,SAINT-II試驗,

4、在對3306例發(fā)病6小時內(nèi)的缺血性腦卒中患者進行的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)：90天時改良Rankin評分并沒有顯著改善。,以往結(jié)果提示,,能減少溶栓治療時腦出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率,,,,SAINT-II的亞組實驗,2024/3/13,8,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,SAINT-II的亞組實驗,提示,一些針對超急性期腦缺血后，進行搶救性神經(jīng)保護治療的臨床實際效果非常有限，當在未能及時再通復流的狀況下更是如此,2024/

5、3/13,9,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,SAINT試驗（盡管SAINT-II結(jié)果令人失望，但試驗本身是嚴謹?shù)模┑贸觯?即使經(jīng)過精心設計的大規(guī)模試驗也會受到一些偶然性因素的影響，最初的陽性結(jié)果仍然需要第二次充分有力的研究再次證實之，否則也難以成立。,這一論點事實上也已經(jīng)被2007年的其它急性腦卒中試驗的結(jié)果先后所驗證。,2024/3/13,10,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,二．溶栓治療相關臨

6、床試驗：DIAS-II去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗,2024/3/13,11,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,Thrombolytic Therapy (1 H),2024/3/13,12,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,,Thrombolytic Therapy (24 H),2024/3/13,13,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,在過去十年中，溶栓治療過于僵化和狹窄的3小時時間窗是限制其廣泛應用的最關鍵性的因素。,近期，擴大時間窗

7、是急性缺血卒中治療的最新研究熱點。運用MRI灌注彌散不匹配技術(shù)，在世界范圍內(nèi)許多大型卒中單元中，開展擴寬時間窗溶栓治療的臨床試驗已日益增多。,2024/3/13,14,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,2006年兩個擴寬時間窗溶栓治療的大型觀察研究已經(jīng)報道,支持該治療措施的二級證據(jù),提供,2024/3/13,15,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,2024/3/13,16,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,,Thomalla等匯總比較了

8、在MRI選擇的有大型卒中rtPA試驗數(shù)據(jù)的病人中6小時內(nèi)應用靜脈rtPA的結(jié)果和有征兆的出血并發(fā)癥,柯爾曼等對3小時內(nèi)基于CT接受rtPA溶栓的病人和3小時或3小時以后基于MRI接受溶栓的病人進行了比較,,3小時后基于MRI的治療在安全性和臨床結(jié)果上都可與3小時內(nèi)治療相媲美,2024/3/13,17,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,DEFUSE試驗招募了一些病人在發(fā)作后3-6小時內(nèi)接受rtPA溶栓治療，

9、治療前后分別行MRI檢查,只有存在灌注彌散不匹配的病人才能從溶栓與早期再灌注中獲益，他人則沒有,MRI灌注彌散不匹配能區(qū)分較晚的( 3-6小時）再灌注對哪些病人有益，對哪些病人益甚至有害,結(jié)果發(fā)現(xiàn),研究確立,2024/3/13,18,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,DIAS試驗,DEDAS試驗,運用MRI不匹配技術(shù)選擇在3-9小時的時間窗里使用新型的纖溶酶原激活劑：去氨普酶,發(fā)現(xiàn)：在去氨普酶的最佳

10、劑量（125ug/kg）下，有MRI不匹配的病人在3-9小時內(nèi)應用去氨普酶能獲得更高的再灌注率，且比對照組獲得更好的臨床效果,2024/3/13,19,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,正因為如此，2007年春在歐洲卒中大會上發(fā)表的DIAS-II的III期臨床試驗結(jié)果倍受期待,DIAS-II試驗對CT或MRI灌注彌散不匹配的病人在3-9小時內(nèi)分別靜脈給予90ug/kg,125ug/kg的Desmoteplase與

11、安慰劑進行比較,意外結(jié)果,DIAS-II試驗結(jié)果并未顯示有效，與安慰劑組和90ug/kg組相比，125ug/kg組死亡率相應更高，盡管據(jù)調(diào)查這些更多的死亡多發(fā)生在治療后很久，且死因明顯不是神經(jīng)系統(tǒng)所致,2024/3/13,20,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,迄今，對這個陰性的結(jié)果還無法很好地得到解釋,由于試驗缺乏閉塞部位及再通的必要信息,,推測,已經(jīng)再通的病人有可能拖延臨床治療和停用進一步的神經(jīng)影像檢查,是病人

12、以CT灌注為基礎和以MRI為標準之間所造成的差異,2024/3/13,21,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,從這個失敗的試驗中可以得到一個教訓,若要在3小時后治療，必須有證據(jù)表明存在著大范圍梗塞以及神經(jīng)功能損傷，且NIHS評分大于8分,2024/3/13,22,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,經(jīng)動脈內(nèi)溶栓給藥從理論上而言似乎是優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥，原因包括藥物的局部擴散更快且全身反應更小。,2024/3/13,23,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,此

13、項前瞻性隨機對照試驗的114名患者都是在發(fā)病6小時以內(nèi)，MCA確定為M1或者M2段的血管閉塞，給予動脈內(nèi)尿激酶或者內(nèi)科治療。,MELT研究（大腦中動脈栓子局部纖維蛋白溶解酶干預實驗）,確信動脈內(nèi)給藥的方式是一種可行的選擇,2024/3/13,24,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,但這項研究早在日本允許靜脈內(nèi)tPA用于臨床時就已經(jīng)停止了試驗。,2024/3/13,25,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,三．超急性期腦出血的止血療法：

14、FAST試驗,2024/3/13,26,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,眾所周知顱內(nèi)腦出血（ICH）是一種最致命，最難治的卒中形式。 FAST是一項旨在明確針對ICH急性期血腫擴大中rFVIIa所起作用的III期臨床試驗。,2024/3/13,27,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,之前完成的IIB期階段的試驗已證實,使用rFVIIa的三種劑量（40，80，160ug/kg）都表現(xiàn)出同樣的效果。,rFVIIa,,能減少血腫擴

15、大約50%,能夠顯著降低死亡率達38%,改良Rankin評分更高,2024/3/13,28,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,FSAT試驗在嚴格相同的條件下重復進行了一次，包括排除與納入的標準，時間窗（4h以內(nèi)），臨床評估尺度（九十天后的死亡和mRS評5到6分的重度殘疾的發(fā)生率）。劑量是20和80 ug/kg。,2024/3/13,29,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,IIb期和III 期試驗的矛盾乍看似乎很難以解釋，但仔細觀察就會

16、發(fā)現(xiàn)其中端倪。最大的差異就是FAST試驗中268個對照病例比IIB期試驗的96名對照病例在三個月時恢復得更好。,2024/3/13,30,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,有個事實支持這一觀點： FSAT有潛在而重要的隨機化不平衡，尤其與基線上的腦室內(nèi)出血的存在有關（對照組29%，80ug/kg劑量組41%）。,2024/3/13,31,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,另一個重要的誤差來源是遲發(fā)性的并發(fā)癥，比如院

17、內(nèi)感染，腎衰，心率失常。,這些事件在老年患者中更常見，且可能使研究的目標信號（即減少和控制出血量的治療能否得到較好的生存率和功能恢復）被弱化,2024/3/13,32,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,這兩個不同階段試驗都顯示，在ICH發(fā)作后第三和第四個小時之間，幾乎少有活動性出血發(fā)生。,3小時后應用rFVIIa治療就有5%的風險會發(fā)生血栓栓塞，而可能沒有什么益處,2024/3/13,33,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,但或許從FAST試驗得到

18、的最重要的信息就是： 若要有效地改善結(jié)果，必須對活動性出血患者進行有針對性的止血治療，將從發(fā)作到救治的時間縮短到2.5 小時或更少，,這在未來評估rFVIIa對ICH的作用的研究中將是必要的,2024/3/13,34,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,rFⅦ止血的作用也許只影響比較適合的年輕人群組，這里似乎還有一系列不確定的因素，人們?nèi)缘却娴恼{(diào)查結(jié)果報告的發(fā)表，由此可以充分考慮到所有可能的混雜因素之影響。,2024/3/13,3

19、5,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,雖然如此，還不能就完全否定整個FAST三期臨床試驗的意義，有人提出深入的科學化研究仍需進行，尤其對于特定的腦出血亞組目標人群 rFVIIa仍可能將生物學效應轉(zhuǎn)化為臨床益處，但相關深入研究何去何從仍具不確定性。,2024/3/13,36,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,國際STICH外科治療和FAST控制早期血腫擴大兩項大型腦出血治療試驗研究的陰性結(jié)果,我國目前臨床

20、應用較多的微創(chuàng)血腫清除技術(shù)具有發(fā)展?jié)摿?，但其技術(shù)設施需要進一步完善改進治療技術(shù)方法需要進一步探索優(yōu)化,,從不同角度提示,2024/3/13,37,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,當前依然需要根據(jù)血腫大小、部位與時窗調(diào)控等因素來設計更為精細分組，更加科學合理的,可能獲得國際認同的微創(chuàng)血腫清除技術(shù)RCT研究。,2024/3/13,38,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,基于CT血管造影術(shù)后的“斑點征”的比較來選擇具有活動性出血病人是目

21、前正在評估的另一種有前景的途徑。,2024/3/13,39,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,FAST試驗得出令人沮喪的結(jié)果，又迫使人們?nèi)リP注腦出血干預的其它領域的工作。,INTERACT試驗(急性腦卒中嚴格降壓試驗),初步結(jié)果證明,快速降壓到靶目標140/90mmHg是可行的，可能控制血腫擴大，并且耐受性好,2024/3/13,40,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,另外，為了證明嚴重的預后與腦室內(nèi)出血有關，CLEAR試驗正在試用局部

22、溶栓(rtPA)來幫助血凝塊溶解以便于引流。,2024/3/13,41,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,四．去骨瓣減壓術(shù)：DESTINY，DECIMAL，HAMLET試驗,,2024/3/13,42,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,與惡性大腦中動脈區(qū)域大梗死相關的腦水腫被普遍認為是入住重癥監(jiān)護室的指征，并且這類病人具有高死亡率。,去骨瓣減壓術(shù)和枕骨大孔成型術(shù),能通過降低顱內(nèi)壓、恢復鄰近區(qū)域血流再通、恢復腦干與半球的中線位置等機制

23、來預防惡性MCA區(qū)域大梗死后的死亡,,預期,2024/3/13,43,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,盡管從非隨機試驗得到了去骨瓣減壓能提高生存率的證據(jù)，但其生存質(zhì)量的問題卻不容忽視，這使得該術(shù)式成為卒中治療中最具爭議的方法之一。,2024/3/13,44,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,2007年春，Vahedi等人報告了三項歐洲去骨瓣減壓試驗的突破性的系統(tǒng)評價結(jié)果：包括DESTINY，DECIMAL，和HAMLET試驗,三者都限定為60

24、歲以下患者，并且手術(shù)限于卒中發(fā)作后48小時以內(nèi)。共93名患者，隨機分為手術(shù)組和藥物組,結(jié)果顯示：去骨瓣減壓使生存率提高了一倍多（從29%到78%）絕對危險度減少了51%，更為重要的是，去骨瓣減壓并不增加完全殘疾的風險,1年后以mRS來評估,2024/3/13,45,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,盡管該試驗有缺陷（主要是規(guī)模小和未使用盲法），但Vahedi等人的meta分析指出，對 60歲以下的患者去骨瓣減壓是

25、能挽救生命的，并能帶來較滿意的功能恢復。,2024/3/13,46,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,2024/3/13,47,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,最后留下的問題仍然是缺乏老年患者的相關數(shù)據(jù)。關于如何確定60歲以上患者的手術(shù)時間，在一項對已發(fā)表的去骨瓣減壓術(shù)病例的回顧報告中，以50歲為界--低齡是術(shù)前決定能存活且功能恢復滿意的唯一因素。,顯而易見不應該期望老年患者的生存質(zhì)量能達到和年輕患者相同的滿意程度。當前缺乏更多的證據(jù)可以參考，所

26、以老年人手術(shù)指征仍然難以劃定,2024/3/13,48,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,總而言之，2007年總體上是讓眾多醫(yī)務工作者與腦卒中研究者頗感失望的一年，當前還不能奢望會有多少成功的急癥治療方法立即可以大規(guī)模在臨床實施。,2024/3/13,49,同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,但不管怎樣上述的這些臨床試驗仍然為急性腦卒中治療加強了證據(jù)基礎，極大地擴展了我們對于腦卒中急性期治療的了解，并且再次證實了對急性腦卒中進行大規(guī)模的良好設計和管理