非酒精性脂肪性肝病

1、1,非酒精性脂肪性肝病,吳忠市醫(yī)院消化科 董玲,脂肪肝定義：,是指由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多的病變，是一種常見的肝臟病理改變，而非一種獨(dú)立的疾病。正常人肝組織中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和膽固醇等，其重量約為肝重量的3%～5%，如果肝內(nèi)脂肪蓄積太多，超過肝重量的5%或在組織學(xué)上肝細(xì)胞50%以上有脂肪變性時(shí)，就可稱為脂肪肝。

2、,3,脂肪肝定義,脂肪肝可使50歲以下患者壽命縮短4年，50歲以上者則壽命縮短10年發(fā)達(dá)/發(fā)展國家已成為第一位/第二位常見肝病其臨床表現(xiàn)輕者無癥狀，重者病情兇猛。一般而言，脂肪肝屬可逆性疾病，早期診斷并及時(shí)治療?？苫謴?fù)正常。,病因,目前認(rèn)為脂肪肝的形成與以下因素有關(guān)。1.肥胖 2.酒精3.快速減肥 4.營養(yǎng)不良5.糖尿病 6.藥物7.

3、妊娠 8.其他肝臟是機(jī)體脂質(zhì)代謝的中心器官，肝內(nèi)脂肪主要來源于食物和外周脂肪組織,臨床表現(xiàn),脂肪肝的臨床表現(xiàn)多樣，輕度脂肪肝多無臨床癥狀常見癥狀與體征：1、疲乏、食欲不振、疲倦乏力、惡心、嘔吐、肝區(qū)或右上腹隱痛等。2、當(dāng)肝內(nèi)脂肪沉積過多時(shí)引起右上腹劇烈疼痛或壓痛、發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多3、常有舌炎、口角炎、皮膚淤斑、四肢麻木、四肢感覺異常等末梢神經(jīng)炎的改變。4、少數(shù)患者也可有消化道出血、牙齦

4、出血、鼻衄等。5、重度脂肪肝患者可以有腹腔積液和下肢水腫、電解質(zhì)紊亂如低鈉、低鉀血癥等。,檢查,1.體檢約30%～100%的患者存在肥胖，肝臟輕度腫大可有觸痛，質(zhì)地稍韌、邊緣鈍、表面光滑，少數(shù)患者可有脾腫大和肝掌。進(jìn)展至肝硬化時(shí)，患者可出現(xiàn)黃疸、水腫、撲翼樣震顫以及門脈高壓體征。,檢查,2.實(shí)驗(yàn)室檢查輕度脂肪肝，肝功能基本正常。中、重度脂肪肝，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕中度升高，達(dá)正常上線

5、的2～5倍。一般肥胖性脂肪肝ALT高于AST，反之，酒精性脂肪肝AST高于ALT。半數(shù)患者堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）可升高2～3倍。80%以上患者血清膽堿酶升高。血清膽紅素可異常。,檢查,3.B超B超對脂肪肝的檢出比較靈敏，主要依據(jù)肝血管的清晰度、超聲衰減程度等對脂肪肝進(jìn)行分級診斷，現(xiàn)已作為脂肪肝的首選診斷方法，并廣泛用于人群脂肪肝發(fā)病率的流行病學(xué)調(diào)查。但B超不能確定肝功能受損的程度，也很難發(fā)現(xiàn)早期肝硬化

6、。,檢查,4.CT和磁共振CT平掃可見肝密度（CT值）普遍降低，低于脾臟、腎和肝內(nèi)血管，嚴(yán)重脂肪肝CT值可變?yōu)樨?fù)值，肝/脾CT值比值可用于衡量脂肪肝程度。CT診斷脂肪肝的敏感性低于B超，但特異性優(yōu)于B超。磁共振主要用于超聲及CT檢查診斷困難者，特別是局灶性脂肪肝難以與肝臟腫瘤鑒別時(shí)。,檢查,5.肝組織病理檢查能對非酒精性脂肪肝病進(jìn)行臨床病理分型。提倡在B超的引導(dǎo)下進(jìn)行肝穿刺，以提高穿刺準(zhǔn)確性，最大限度地減少肝臟損傷。鏡下可見肝

7、細(xì)胞脂肪浸潤，脂肪球大者可將細(xì)胞核推向一邊，整個(gè)肝細(xì)胞裂可形成脂肪囊腫。肝細(xì)胞壞死及炎癥反應(yīng)輕微或無。,11,肝 活 檢 的 適 應(yīng) 證,局灶性脂肪肝與腫瘤區(qū)別；探明某些少見疾病，如血色病、膽固醇酯貯積病、糖原貯積病等；無癥狀性可疑NASH是唯一診斷手段；戒酒后ALD或ALD有不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者；肥胖減少原有體重10%后肝酶學(xué)異常仍持續(xù)者，需肝活檢尋找其它病因；任何懷疑不是單純肝細(xì)胞脂變或疑多病因引起者。,12,N

8、AFLD的分級和分期,肝細(xì)胞脂變程度壞死炎癥活動(dòng)度纖維化分期,13,壞死炎癥活動(dòng)度,1級（輕度）：肝細(xì)胞脂變可達(dá)66%，3區(qū)偶有 氣球樣變，小葉內(nèi)炎癥輕度，匯管區(qū)炎癥 無或輕度2級（中度）：各種程度脂變，3區(qū)氣球樣變明 顯，小葉內(nèi)炎癥多核細(xì)胞明顯，匯管區(qū)炎 癥輕-中度3級（重度）：廣泛脂變和氣球樣變，小葉內(nèi)

9、 急慢性炎癥，匯管區(qū)炎癥輕-中度,14,NAFLD纖維化分期,1期：3區(qū)靜脈周圍，細(xì)胞周圍、竇 周纖維化；灶性或彌漫性2期：同上，伴有灶性或彌漫性匯管 周圍纖維化3期：橋接纖維化；灶性或彌漫性4期：肝硬化,診斷,通過病史及輔助檢查，不難診斷脂肪肝?？赏ㄟ^肝功能、血脂、B超、臨床癥狀等綜合判斷脂肪肝的嚴(yán)重程度，如果懷疑病情發(fā)展到肝硬化階段，還應(yīng)檢測“肝纖四項(xiàng)”等

10、項(xiàng)目。,脂肪肝分類,一、根據(jù)病因分類：A:酒精性脂肪肝 B非酒精性脂肪肝。二、根據(jù)脂肪變性在肝臟累及的范圍分類輕型：脂肪含量超過肝臟重量的5%～10%時(shí)被視為輕度脂肪肝，中型：脂肪含量超過肝臟重量的10%～25%為中度脂肪肝重型：脂肪含量超過肝臟重量的25%為重度脂肪肝。,1.非酒精性脂肪肝的診斷,（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140克，女性＜70克。（2）排除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈?/p>

11、變性等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。（3）除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征。（4）可有超重/內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征。（5）血清轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可由輕至中度增高，通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主。（6）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（7）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。凡具備上述第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即

12、可診斷為脂肪肝。,2.酒精性脂肪肝的診斷,（1）、長期大量飲酒是診斷酒精性脂肪肝的必備條件。（一般飲酒史超過5年，折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量＞80g/d。）（2）、結(jié)合患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)，可作出診斷。,19,非酒精性脂肪肝,20,非酒精性脂肪性肝病的病因,1、胰島素抵抗相關(guān)因素：肥胖、糖尿病、高脂血癥2、手術(shù)相關(guān)因素：空回腸旁路術(shù)、胃成形術(shù)

13、、廣泛小腸切除術(shù)3、營養(yǎng)代謝因素：全胃腸外營養(yǎng)、營養(yǎng)不良、吸收不良綜合癥、快速減重、先天性代謝缺陷4、藥物：皮質(zhì)類固醇、雌激素、碘胺酮、、氯喹、 水楊酸、四環(huán)素、氨甲喋呤5、肝毒性物：四氯化碳、磷、鐵、銅等中毒6、其它：妊娠脂肪肝,21,血液生化檢查,1、ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常 見ALT/AST＞12、血脂：可正?；蛏?、相關(guān)血液生化改變 ：高凝狀態(tài)、鐵蛋白、 尿酸升高。

14、,22,診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷為非酒精性脂肪肝。 1. 有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥和女性等； 2. 無飲酒史或飲酒折合酒精量每周＜40g； 3. 除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營養(yǎng)和自身免疫性肝病等；4. 除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大； 

15、;5. 血清轉(zhuǎn)氨酶可升高，并以ALT為主，可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸等增高； 6. 肝臟組織學(xué)有典型表現(xiàn)； 7. 有影像學(xué)診斷依據(jù)。  (中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組中華肝臟病雜志 2003；11：71),23,NAFLD治療,24,治療原則,去除病因和誘因:治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病及伴隨疾病進(jìn)行基礎(chǔ)治療：行為糾正，飲食調(diào)整和運(yùn)動(dòng)療法

16、針對不同的病理生理特征，因人而異進(jìn)行階段性和輔助性藥物干預(yù)終末期肝病進(jìn)行肝移植治療,一、一般治療,（1）找出病因。（2）調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)  提倡高蛋白質(zhì)、高維生素、低糖、低脂肪飲食。（3）適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)  促進(jìn)體內(nèi)脂肪消耗。（4）適當(dāng)補(bǔ)硒,二、藥物治療,到目前為止，尚無防治脂肪肝的特效藥物。西藥常選用保護(hù)肝細(xì)胞、降脂藥物及抗氧化劑等，如維生素B、C、E，卵磷脂、熊去氧膽酸、水飛薊素、肌苷、輔酶

17、A、還原型谷胱甘肽、?；撬?、肉毒堿乳清酸鹽、以及某些降脂藥物等。也可用丹參、山楂、草決明、澤瀉、柴胡湯、五苓散等中藥治療。,27,藥物干預(yù)的合適指征,單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個(gè)月無效或生化檢查仍異常 45歲以上伴有糖尿病，難堅(jiān)持長期減肥者 NASH患者：血清高轉(zhuǎn)氨酶血癥 隱原性FLD病程呈慢性進(jìn)展性，或組織學(xué)證明存在慢性炎癥、纖維化者,28,高脂血癥脂肪肝的降血脂治療,酒精性、藥物性高脂血癥和脂肪肝，去除病因是最好

18、的治療，除非血脂為中、重度升高或去除病因無效肥胖糖尿病性高脂血癥和脂肪肝，除非并發(fā)或即將并發(fā)冠心病，否則僅對基礎(chǔ)治療（飲食控制、增加運(yùn)動(dòng)、改變不良行為）3個(gè)月仍無效者，才考慮使用降血脂藥物原發(fā)性高脂血癥所致的脂肪肝在綜合防治的同時(shí)，可考慮應(yīng)用降血脂藥物治療,29,高脂血癥的藥物治療,適應(yīng)證：經(jīng)飲食和體育鍛煉后，仍存在下列情況之一者：如無其他危險(xiǎn)因素，LDL-C >4.9mmol/L；有2個(gè)其他危險(xiǎn)因素，LDL-C >4.

19、1mmom/L或TG> 5.5 mmol/L 禁忌證：35歲以下男性或絕經(jīng)期前婦女的高脂血癥，如無其他危險(xiǎn)因素，可暫緩治療 治療目標(biāo)：LDL-c<4.1mmol/L，如有2個(gè)其他危險(xiǎn)因子存在<3.4mmol/L；TG<2.3mmol/L,30,降血脂藥用于脂肪肝的適應(yīng)證,不伴有高脂血癥的脂肪肝，原則上不用降血脂藥物治療 伴有高脂血癥的脂肪肝，根據(jù)脂肪肝的病因、高脂血癥類型及其程度、以及

20、可能并發(fā)心腦卒中的概率等眾多因素，綜合考慮是否需用降血脂藥物,31,應(yīng)用降血脂藥的注意事項(xiàng),定期檢查：起初3月每月復(fù)查血脂、肝腎功能、肌酸激酶和尿酸1次，其后3-6月1次及時(shí)調(diào)整：血脂降至接近期望水平時(shí)減量維持，并考慮能否停藥；無效者則更換品種或謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，甚至終生用藥綜合防治：重視調(diào)整飲食、增加運(yùn)動(dòng)、修正不良行為等基本治療措施，并讓患者了解降血脂藥物防治脂肪肝的局限性,32,降血脂藥物的合理選擇,膽酸結(jié)合樹酯：不宜選用 煙酸及

21、其衍生物：不宜選用 彈性酶、右旋甲狀腺素：不宜選用 多烯不飽和脂肪酸：療效有待考證 貝特類：有的放矢，謹(jǐn)慎使用 他汀類：短期應(yīng)用可考慮，長期應(yīng)用的安全性有待探討 其他：必需磷脂、維生素E、中醫(yī)中藥,33,貝特類在脂肪肝防治中的應(yīng)用,用于血液TG呈中重度升高者，旨在降低血脂，減少糖尿病和心腦血管事件的發(fā)生率 氯貝丁酯（安妥明）禁用，苯扎貝特（必降脂）、非諾貝特（力平脂）、吉非貝齊（諾衡）慎用，并適當(dāng)減量或合用保肝藥

22、 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、肌痛、皮疹、肝腎功能損害及誘發(fā)膽石 停藥指證：治療3個(gè)月無效、肝腎功能損害、肌炎、膽石癥,34,他汀類在脂肪肝中的應(yīng)用,用于以TC升高為主的高脂血癥 分次服用比頓服好，后者睡前服用效果最好 副作用有胃腸道反應(yīng)、肌痛、皮疹、肝酶升高、膽汁淤積性肝炎 在治療過程中，血清肌酸激酶>10ULV或轉(zhuǎn)氨酶>3ULV則需停藥 兒童、青少年、妊娠及哺乳期婦女禁用，慎

23、與煙酸和貝特類降脂藥以及環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用,35,降血脂藥物與肝損害,高脂血癥有可能是脂肪性肝疾病的先兆，其肝損害多為原有肝病的表現(xiàn)，但也確有部分患者是由應(yīng)用降血脂藥物所致 脂肪肝較正常肝臟更易發(fā)生藥物性肝損傷 許多降血脂藥物可引起肝細(xì)胞型、淤膽型或混合型肝損傷，嚴(yán)重者發(fā)生肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌 彈性酶、貝特類藥物有加劇高脂飲食性脂肪肝的趨勢，不飽和脂肪酸可誘導(dǎo)和加劇ALD,36,熊去氧膽酸,一種親

24、水、非細(xì)胞毒性膽汁酸，它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病,膽汁酸代謝,,熊去氧膽酸藥理作用,促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜抑制肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄 溶解膽固醇性結(jié)石 免疫調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞

25、凋亡炎癥抑制作用清除自由基和抗氧化作用,（一）促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收,通過依賴Ca2+和?-蛋白激酶C的機(jī)制促進(jìn)肝細(xì)胞的胞吐作用，使膽汁酸向膽小管排泌； 競爭性抑制膽酸在回腸的重吸收，降低內(nèi)源性膽酸的濃度。,（二） 拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用保護(hù)肝細(xì)胞膜,膽汁淤積時(shí)，滯留的各種疏水性膽酸發(fā)揮細(xì)胞毒作用 親水的UDCA以甾體核與膜無極性區(qū)結(jié)合起到膜穩(wěn)定作用，保護(hù)富含膽固醇的肝細(xì)胞膜免受疏水性膽鹽的破壞與CD

26、CA結(jié)合形成非毒性的微膠粒，CDCA處于中央，外層由UDCA組成，這樣UDCA便可阻斷CDCA對細(xì)胞膜的損害作用,（三）抑制肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄,UDCA可抑制肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降。 同時(shí)UDCA可以保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化和排泄，抑制腸道膽固醇的吸收。,（四）溶解膽固醇性結(jié)石,UDCA降低甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率

27、明顯下降，減少膽汁中膽固醇及其酯的含量。 UDCA可提高膽汁中磷脂的含量，使游離的膽固醇結(jié)晶成微膠粒狀態(tài)而溶解，從而起到溶石利膽的作用。,43,熊去氧膽酸治療NAFLD的機(jī)理,1、減少毒性膽汁酸誘發(fā)活性氧和細(xì)胞凋亡(ROS)2、抑制一氧化氮合酶（NOS）3、增加肝細(xì)胞谷胱甘肽（GSH）率，誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧 化物產(chǎn)生4、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平5、抗凋亡：阻止細(xì)胞色素C釋放及半胱天冬酶-3和9的活化6、抑制IL-1，IL-

28、6及TNF-a形成7、減少肝臟脂質(zhì)含量,熊去氧膽酸的權(quán)威推薦,45,熊去氧膽酸在非酒精性脂肪肝病中的應(yīng)用,“ 在NASH治療中，迄今為止最振奮人心的藥物是熊去氧膽酸，它可以改善NASH的肝功能以及組織學(xué)異常改變。最近對不同熊去氧膽酸制劑的生物學(xué)效應(yīng)研究報(bào)道顯示熊去氧膽酸250mg膠囊制劑比其他制劑能更有效的發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)?！盇rthur J. McCullough, M.D.Update on Nonalcoholic Fatty