大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素

1、Macrolides,Lincomycins and Vancomycins,目的要求：,1.掌握紅霉素的抗菌譜、抗菌作用及其原理，臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)。2.熟悉林可霉素類和萬古霉素類的特點、用途。3.了解桿菌肽、多粘菌素類及其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點、用途。,,30S,細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程,,|_|_| | ①,50S,|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| mR

2、NA,|_|_| | ①,|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| mRNA,30S始動復(fù)合物,A位,P位,,50S,70S始動復(fù)合物,|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| mRNA,|_|_| | ①,|_|_| | ②,|_|_| | ②,|_|_| | ①-,|_|_| |,|①,|_|_|_|_|

3、_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| mRNA,|_|_| | ②,|①,|_|_| | ③,|_|_| | ③,| ②,|①,|_|_| |,,,,起始,延伸,終止,第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,基本結(jié)構(gòu)： 是由一個多元碳的內(nèi)酯大環(huán)附著一個或多個脫氧糖所組成的一類抗生素。特點：抗菌譜與青霉素相似，但抗菌強(qiáng)度較弱。,大環(huán)內(nèi)酯類的分類,★黑色：第1代；藍(lán)色：第2代；

4、紅色：第3代,Back,二、共性 【pharmacokinetics】absorption：第一代的紅霉素不耐酸，口服只能用腸溶片或酯化物，其余品種耐酸，但吸收率不高；第二、三代耐酸，口服吸收好。distribution：廣，可進(jìn)入和組織、體液和細(xì)胞中，一般在組織中濃度>血藥濃度，但難入腦脊液。第二、三代在血、組織和細(xì)胞中濃度更高。elimination：主經(jīng)肝代謝后隨尿或膽汁排泄。,【pharmacolo

5、gical effects】1、抗菌譜：第1代較窄，①多數(shù)G+菌(包括耐青霉素的金葡菌)；②少數(shù)G-菌(腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、軍團(tuán)菌、空腸彎曲菌)；③厭氧球菌；④其他病原體（螺旋體、立克次體、衣原體、支原體、弓形蟲等）有效。第2代和3代較廣（擴(kuò)展了對G-菌、分枝桿菌、綠膿桿菌等的作用）。2、抗菌力：第2、3代（尤對G-菌、支原體、衣原體、厭氧菌）>第1代（紅霉素>其他藥）；在堿性液中作用增強(qiáng)。,3、抗

6、菌機(jī)理：與50S亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽及mRNA的移位，抑制蛋白合成。4、抗菌特點：速效抑菌。5、耐藥性：細(xì)菌對第1代易耐藥，且有部分交叉耐藥。第3代（耐藥較少）<第2代<第1代（較多見）耐藥機(jī)制：（1）產(chǎn)生滅活酶：酯酶、葡萄糖酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶,大環(huán)內(nèi)酯類 5,（2）改變靶位結(jié)構(gòu)：1）產(chǎn)生甲基化酶：使50S亞基的23s核蛋白體RNA上腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后發(fā)生甲基化。2）使核蛋白的某氨基酸被取代（3

7、）降低菌體內(nèi)藥物濃度1）膜成分改變或出現(xiàn)新成分，使藥物進(jìn)入減少。2）增加外排,【adverse reaction】1、局部刺激：紅霉素最強(qiáng)，口服－胃腸反應(yīng)；肌注－局部壞死(不宜采用)；靜注－靜脈炎。2、耳毒性：過量(靜滴＞4g/d) 可致耳嗚、聽覺障礙等，停藥或減量可恢復(fù)。3、肝損害：可致轉(zhuǎn)氨酶增高、肝腫大、黃疸等。以紅霉素酯化物如無味紅霉素（依托紅霉素）或琥乙紅霉素為重，孕婦、慢性肝病、肝功不良者禁，嬰幼兒慎用。4、過敏反

8、應(yīng)：藥熱、蕁麻疹、皮疹等。,大環(huán)內(nèi)酯類 6,大環(huán)內(nèi)酯類 7,【clinical use】1、耐青霉素的金葡菌感染。2、對青霉素過敏的G+菌感染。3、首選用于：軍團(tuán)菌、彎曲桿菌感染；白喉及百日咳帶菌者。4、第2、3代可用于結(jié)核的治療三、常用藥,Tab.,常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,阿奇霉素臨床應(yīng)用,呼吸道、皮膚、軟組織及泌尿生殖器的嚴(yán)重感染及其他性傳播疾病。治療艾滋病患者的鳥分枝桿菌感染，能有效抑制鳥分枝桿菌病，減輕臨床癥狀,第二

9、節(jié) 林可霉素與克林霉素,林可霉素（潔霉素）克林霉素（氯林可霉素，氯潔霉素）,共同特點：（1）口服吸收好，體內(nèi)分布廣泛，滲入骨組織 較強(qiáng)，但不易過血腦屏障。（2） 抗菌譜相同，與紅霉素相似。后者抗菌作 用強(qiáng)，毒性小。（3）不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，林可霉素可引起 偽膜性腸炎，用萬古霉素或甲硝唑治療。,機(jī)制和應(yīng)用,作用機(jī)制： 與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽酰

10、基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成。（與紅霉素、氯霉素有交叉耐藥）抗菌譜： 與紅霉素相似，對厭氧菌作用好。 對G-桿菌和肺炎支原體無效。應(yīng)用1. 厭氧菌感染 腹腔、盆腔感染，并與氨基糖苷類合用消除需氧病原菌；2. 敏感G+菌感染 呼吸道、關(guān)節(jié)、軟組織、骨組織、膽道感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎；3.金葡菌骨髓炎 首選克林霉素,,第三節(jié) 萬古霉素類,屬于糖肽類抗生素萬古霉素：來自鏈霉

11、菌去甲萬古霉素：來自諾卡菌屬替考拉寧：來自放線菌替考拉寧＞去甲萬古霉素＞萬古霉素,“抗生素的最后一道防線”,高度敏感：G+球菌 強(qiáng)大殺菌，對腸球菌主要抑制＊葡萄球菌屬（金葡菌、MRSA、表葡菌、MRSE 、溶血葡萄球菌等)；＊鏈球菌屬（化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌、青霉素耐藥草綠色鏈球菌、多藥耐藥的肺炎鏈球菌等）；＊多數(shù)腸球菌（糞腸球菌、屎腸球菌）比較敏感：難辨梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、白喉桿

12、菌等無效： G-菌、分枝菌屬、類桿菌屬、立克次體、衣原體、厭氧菌、真菌。,【抗菌譜】,【抗菌機(jī)制】,1.與敏感菌的細(xì)胞壁前體肽聚糖五肽末端的D丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，抑制參與肽聚糖合成的轉(zhuǎn)肽酶、轉(zhuǎn)糖基酶、D,D-羧肽酶活性，阻止肽聚糖進(jìn)一步延長和交聯(lián)；阻斷構(gòu)成細(xì)菌細(xì)胞壁堅硬結(jié)構(gòu)的高分子肽聚糖的合成，使細(xì)胞壁不能形成三維空間結(jié)構(gòu)。2.損傷細(xì)胞膜、抑制RNA合成特點：殺菌速度較青霉素慢對G-菌幾乎無效僅對分裂增殖的細(xì)菌呈殺菌作用

13、,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：作用于合成早期,臨床應(yīng)用,耐藥性：目前臨床主要有耐萬古的腸球菌和金葡菌,1.耐藥菌感染耐青霉素、頭孢菌素的革蘭陽性菌所致嚴(yán)重感染，如：耐甲氧西林的葡萄球菌所致肺炎、膿胸、心內(nèi)膜炎、骨髓炎和軟組織膿腫。2.對β-內(nèi)酰胺類過敏患者的嚴(yán)重感染3.難辨梭桿菌性偽膜結(jié)腸炎4.神經(jīng)外科手術(shù)、心臟導(dǎo)管、靜脈導(dǎo)管等安置預(yù)防感染,耳毒性、腎毒性: 血漿高濃度藥物可導(dǎo)致可逆性的耳聾、耳鳴、聽力損害及腎損害。過敏反應(yīng)

14、萬古霉素快速靜滴時易致“紅人綜合征”，去甲萬古霉素和替考拉寧則很少引起。注射部位靜脈炎,不良反應(yīng) 毒性較大,,紅人綜合征,Back,表現(xiàn)： 極度皮膚潮紅，紅斑、蕁麻疹、心動過速、低血壓等。 可能與促組胺釋放有關(guān)。,替考拉寧 teicoplanin，tancoplanine,,作用機(jī)制 與萬古霉素相似，抑制粘肽合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞壁合成抗菌譜：對G+菌特別是MRSA、MRSE和腸球菌作用強(qiáng)；殺菌劑。特點 親脂