新型CD4+輔助T細(xì)胞及其效應(yīng)細(xì)胞因子在藥物性肝損傷進(jìn)展中的作用及其與疾病預(yù)后關(guān)系的研究.pdf

1、背景與目的：
　　藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）嚴(yán)重威脅臨床患者的用藥安全，是導(dǎo)致急性肝功能衰竭的主要原因之一。DILI的發(fā)病機(jī)制涉及毒性藥物或代謝產(chǎn)物誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)，藥物主要通過肝臟代謝，免疫介導(dǎo)的藥物反應(yīng)促使肝臟成為適應(yīng)性免疫攻擊的主要靶器官。
　　CD4+輔助T細(xì)胞（Th細(xì)胞）是參與DILI適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要免疫細(xì)胞。在藥物性肝損傷發(fā)展過程中，由這些免疫細(xì)胞分泌的炎癥

2、介質(zhì)，如IL-6、TNF、IL-4、IL-10、IL-17、IL-13、IL-1β、IFN-γ貫穿于免疫系統(tǒng)活化以及適應(yīng)性免疫攻擊的全過程。已有報道，IL-17產(chǎn)生的CD4+輔助T細(xì)胞(Th17)參與DILI的發(fā)病過程，在各種可疑藥物導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生之初，IL-17顯著升高，并與肝臟炎癥及損傷程度密切相關(guān)。
　　Th22細(xì)胞是一類只分泌IL-22，但不分泌IL-17或IFN-γ的人類新型CD4+輔助T細(xì)胞，主要參與炎癥及自身免疫性

3、疾病。在人類，IL-22主要由Th22、Th17和Th1細(xì)胞分泌。我們之前的研究顯示IL-22在慢性乙型肝炎中具有肝保護(hù)作用，但其他研究發(fā)現(xiàn)IL-22在慢性肝臟疾病中具有促炎效應(yīng)[1，2]。因此，產(chǎn)生IL-22的這些輔助性T細(xì)胞以及IL-22在DILI患者病程中的作用仍需要探索。
　　截止目前，DILI的免疫發(fā)病機(jī)制幾乎無法通過動物模型復(fù)制，使得DILI的免疫機(jī)制研究陷入困境。設(shè)計全面、詳細(xì)、質(zhì)量優(yōu)良的臨床研究對闡明免疫應(yīng)答在DI

4、LI患者中的作用尤為重要。免疫細(xì)胞在患者肝內(nèi)分布及輔助性T細(xì)胞在DILI中的作用尚不清楚。在本研究中，我們通過嚴(yán)格的患者招募標(biāo)準(zhǔn)，采集DILI患者肝組織及外周血，明確免疫炎性細(xì)胞在DILI患者肝內(nèi)的浸潤，并進(jìn)一步探索新型CD4+輔助T細(xì)胞及其效應(yīng)細(xì)胞因子在藥物性肝損傷發(fā)展中的作用及其與疾病預(yù)后的關(guān)系。
　　方法：
　　證實(shí)免疫細(xì)胞在DILI患者肝內(nèi)的浸潤表達(dá);檢測產(chǎn)生IL-22的免疫細(xì)胞(Th22、Th17及Th1細(xì)胞)在外

5、周血的表達(dá)頻數(shù)及其效應(yīng)分子在DILI患者、非DILI患者及健康對照者肝內(nèi)的浸潤表達(dá);采集0周（定義為肝損傷發(fā)生7天內(nèi)）、4周、24周IL-22及IL-17相關(guān)的血漿細(xì)胞因子，運(yùn)用多元逐步logistic回歸分析篩選與疾病預(yù)后相關(guān)的細(xì)胞因子。
　　結(jié)果：
　　在DILI患者肝內(nèi)觀察到淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等免疫炎性細(xì)胞浸潤;Th22及Th17細(xì)胞頻數(shù)在DILI發(fā)病時顯著升高，Th22及其相關(guān)的細(xì)胞因子在肝細(xì)胞損傷型患者

6、中明顯升高;肝內(nèi)IL-22表達(dá)水平與肝臟再生明顯正相關(guān);4周時，血漿IL-22在恢復(fù)的DILI患者（在6個月時證實(shí)）中顯著升高，多元回歸分析顯示4周時血漿IL-22的比值比為1.054[95％置信區(qū)間(CI):1.012，1.124]。
　　結(jié)論：
　　免疫細(xì)胞參與DIM的發(fā)病過程;Th22及其效應(yīng)細(xì)胞因子可能具有肝保護(hù)效應(yīng)，這將為DILI免疫病理學(xué)機(jī)制的深入研究提供新思路。血漿IL-22可能是評估預(yù)后的潛在指標(biāo)，有望為DI