粉防己堿增強(qiáng)三氧化二砷的抗腫瘤作用并降低其心臟毒性的研究.pdf

1、三氧化二砷是一種臨床上被廣泛用于治療急性早幼粒性白血病(APL)的化療藥物。但是由于實(shí)體腫瘤對三氧化二砷的敏感度低于急性早幼粒性白血病，且使用三氧化二砷會(huì)產(chǎn)生一些心臟毒性，包括鈣超載對心臟細(xì)胞的損傷，以及獲得性QT間期延長綜合癥，會(huì)引起房室顫動(dòng)和尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速等嚴(yán)重后果。而粉防己堿，一種提取自粉防己的雙芐基異喹啉生物堿，是一種鈣離子通道拮抗劑，被報(bào)道具有對抗鈣超載，抗炎的作用，且能夠減少Q(mào)T間期延長。同時(shí)，粉防己堿還具有抗癌作用，可

2、以增強(qiáng)其他化療藥物的抗癌效果。因此，我們試圖將三氧化二砷與粉防己堿聯(lián)用用于抗腫瘤治療，以增強(qiáng)三氧化二砷的抗腫瘤作用同時(shí)降低其心臟毒性。
　　在使用A549，HepG2以及Hela細(xì)胞的體外模型中，MTT實(shí)驗(yàn)證明粉防己堿能夠明顯增強(qiáng)三氧化二砷的抗癌細(xì)胞增殖作用，且增強(qiáng)作用呈現(xiàn)出劑量依賴性和時(shí)間依賴性。進(jìn)一步采用等效線法發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷與粉防己堿對A549和HepG2產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用，對Hela細(xì)胞產(chǎn)生相加抗癌作用。
　　進(jìn)一步

3、對HepG2體外細(xì)胞進(jìn)行AO染色后使用熒光顯微鏡觀察，以及AnnexinV-Pi染色后采用流式細(xì)胞儀發(fā)現(xiàn)，粉防己堿能夠顯著增強(qiáng)三氧化二砷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡壞死。且經(jīng)過PI染色后用流式細(xì)胞儀分析發(fā)現(xiàn)，粉防己堿和三氧化二砷聯(lián)用之后，能夠改變HepG2細(xì)胞的分裂周期，使處于S期的細(xì)胞減少。說明粉防己堿可能是通過增強(qiáng)三氧化二砷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡壞死以及改變細(xì)胞周期來增強(qiáng)三氧化二砷的抗癌作用的。
　　在以小鼠為模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，以1mg/kg/d的

4、劑量腹腔注射30天三氧化二砷的小鼠其心電圖QTc間期顯著延長，且?guī)в欣w顫，血清中AST及ASL含量提高，在其心臟組織HE切片中發(fā)現(xiàn)大量炎癥細(xì)胞浸潤，細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞肥大變性。而同時(shí)腹腔注射50mg/kg/d粉防己堿和1mg/kg/d三氧化二砷的小鼠其QTc間期較三氧化二砷組小鼠短，且纖顫較少。血清內(nèi)AST及ALT含量比三氧化二砷組低，同時(shí)心臟HE切片顯示，合用粉防己堿后，小鼠心肌細(xì)胞排列較為整齊，細(xì)胞形態(tài)正常，且炎癥細(xì)胞較少。說明粉防