2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、利妥昔單抗(Rituximab)于1997年被FDA批準(zhǔn)用于醫(yī)療使用,它是全球第一個被批準(zhǔn)用于臨床進(jìn)行非霍奇金淋巴瘤(NHL)治療的IgG1單克隆抗體。盡管Rituximab在前期腫瘤治療方面取得了一定的療效,但是,臨床治療中發(fā)現(xiàn),抗CD20抗體在體內(nèi)的半衰期短,作用效果溫和,并且多次用藥后容易產(chǎn)生耐藥性。此外,由于免疫檢查點的存在,腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生免疫逃逸。因此,從抗體作用機(jī)制和腫瘤微環(huán)境出發(fā),構(gòu)建多功能抗體提高其療效是臨床抗體靶向治

2、療亟待解決的問題。近年來,隨著納米技術(shù)和材料科學(xué)的發(fā)展,基于納米載體技術(shù)的遞送系統(tǒng)為解決上述問題提供了完美的解決方案。
  本研究選用支化陽離子高分子聚乙烯亞胺(PEI,分子量為750 kDa),在其側(cè)基NH2上修飾可與抗體反應(yīng)的橋聯(lián)鍵 MAL-PEG-SCM分子,并大量偶聯(lián)抗 CD20和 PD-L1抗體,構(gòu)建 CD20和 PD-L1分子雙靶向納米抗體團(tuán)簇體系(縮寫簡稱PEI-RTX-AZL)。動靜態(tài)光散射儀(Dynamic La

3、ser Light Scattering, DLLS),透射電子顯微鏡(TEM),馬爾文zeta電位儀等的測試結(jié)果證明了抗體團(tuán)簇合成成功,其抗體的偶聯(lián)效率為63%,具有橢球拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)??贵w團(tuán)簇與Daudi細(xì)胞的結(jié)合能力和解離能力的分析顯示,與Rituximab相比,其具有相似的結(jié)合能力,但是對CD20分子的解離能力明顯降低,也就是說抗體團(tuán)簇可以更長時間的結(jié)合在靶細(xì)胞表面,持續(xù)作用時間更持久,這為進(jìn)一步提升抗體療效打下了基礎(chǔ)。在體外抗腫瘤活

4、性研究中,發(fā)現(xiàn)抗體團(tuán)簇PEI-RTX-AZL對Daudi細(xì)胞除了具有增殖抑制和細(xì)胞毒性作用外,還具有的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)和程序性細(xì)胞死亡(PCD)作用。本課題進(jìn)一步的對抗體團(tuán)簇的抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行了探索。相比游離的母代抗體,抗體團(tuán)簇誘導(dǎo)Daudi細(xì)胞發(fā)生凋亡的過程可以概括為以下兩方面:一方面,抗 CD20抗體的 Fab段特異性靶向 CD20陽性的Daudi細(xì)胞,通過抗體 Fc段與 NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的 FcgR結(jié)

5、合,啟動 ADCC作用,效應(yīng)細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞,使其裂解;并將抗PD-L1抗體遞送至腫瘤細(xì)胞表面,通過抗PD-L1抗體來阻斷PD-1/PD-L1信號通路,恢復(fù)CTL細(xì)胞的抗腫瘤活性,兩種抗體協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用;另一方面,750 kDa的支狀長鏈PEI在Rituximab抗體的靶向作用下,與CD20分子結(jié)合,使抗原發(fā)生交聯(lián)或抗原受限,誘導(dǎo)靶細(xì)胞內(nèi)的溶酶體破裂或分布彌散,釋放溶酶體組織蛋白酶B(Cathepsin B)進(jìn)入胞漿,Cathepsi

6、n B作用于線粒體,致使線粒體膜的通透性增大,從而釋放前凋亡分子(細(xì)胞色素C)進(jìn)入細(xì)胞漿,激活凋亡信號通路(如Caspase),誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡級聯(lián)反應(yīng)。對抗體團(tuán)簇的體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)開展了研究。為了更加直觀地觀察抗體團(tuán)簇在動物水平的抗腫瘤作用,我們構(gòu)建了Balb/c裸鼠的皮下實體腫瘤模型,并對抗體團(tuán)簇PEI-RTX-AZL和單克隆抗體Rituximab的抑瘤效應(yīng)進(jìn)行了觀察和分析。研究表明,抗體團(tuán)簇組比單抗組具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果,減輕腫瘤負(fù)

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