采用宮頸錐切術(shù)治療的宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的預(yù)后及相關(guān)因素分析.pdf

1、目前，宮頸癌是全球女性癌癥中僅次于乳腺癌和結(jié)腸直腸癌的第三大惡性腫瘤，在女性癌癥致死原因中位居第四，其中85％的病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組癌前病變，積極治療宮頸上皮內(nèi)瘤變以預(yù)防宮頸癌已得到廣泛的認(rèn)可，宮頸錐切術(shù)以其操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、治療效果好等優(yōu)點(diǎn)已成為最主要的治療方法，經(jīng)宮頸錐切術(shù)治療的患者的預(yù)后也成為醫(yī)患雙方均密切關(guān)

2、注的問(wèn)題。雖然宮頸錐切術(shù)已取得很高的成功率，但該手術(shù)可引起出血、感染、宮頸狹窄、宮頸機(jī)能不全、妊娠期胎膜早破、低出生體重兒、早產(chǎn)等并發(fā)癥，可造成焦慮等心理方面的影響;同時(shí)宮頸錐切術(shù)后仍有約5％至25％的患者會(huì)出現(xiàn)病變持續(xù)或復(fù)發(fā)，而治療后的CIN患者發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，是一般人群的5倍，分析其原因主要與不完全的隨訪有關(guān)。因此，宮頸上皮內(nèi)瘤變患者行錐切術(shù)后應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪，而目前的隨訪模式多是建立在患者復(fù)發(fā)幾率均等的基礎(chǔ)上制定的，頻繁的

3、隨訪模式不但給患者帶來(lái)了很大的心理壓力，也增加了醫(yī)療費(fèi)用的支出，而過(guò)早的允許患者進(jìn)入正常人群的宮頸病變篩查行列則會(huì)增加病變復(fù)發(fā)的漏診率。因此如能找到與錐切術(shù)后病灶持續(xù)/復(fù)發(fā)相關(guān)的因素，按照病灶持續(xù)/復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高低對(duì)患者進(jìn)行分層的隨訪管理將有很大的臨床意義。本研究旨在探討CIN患者術(shù)后的病灶持續(xù)/復(fù)發(fā)情況、并發(fā)癥發(fā)生情況及生存質(zhì)量的變化，并全面分析與病灶持續(xù)/復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床病理因素，初步探討術(shù)后患者生存質(zhì)量變化及并發(fā)癥的發(fā)生原因，以期對(duì)于

4、改善患者的預(yù)后、改進(jìn)術(shù)后隨訪模式提供一定的理論依據(jù)。
　　本文從以下幾個(gè)部分展開(kāi)論述:
　　第一部 分宮頸上皮內(nèi)瘤變患者行宮頸錐切術(shù)治療后的病變持續(xù)/復(fù)發(fā)率及相關(guān)臨床因素分析
　　目的:探討宮頸上皮內(nèi)瘤變患者行宮頸錐切術(shù)后病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的情況及相關(guān)的臨床因素。
　　方法:收集2005年7月至2012年12月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變行宮頸錐切術(shù)的502例患者的臨床資料，采用電話隨訪或門診隨訪的形式記錄每位

5、患者的隨診情況，包括患者的年齡、產(chǎn)次、絕經(jīng)狀態(tài)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染情況、陰道鏡檢查滿意度、手術(shù)方式、錐切深度、活檢病理診斷、錐切術(shù)后病理診斷、切緣狀態(tài)等;所有患者術(shù)后需在第3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月進(jìn)行TCT和高危型HPV檢測(cè)，自第2年開(kāi)始每6～12個(gè)月聯(lián)合檢查一次。以細(xì)胞學(xué)異常和/或HPV持續(xù)感染1年作為進(jìn)行陰道鏡下活檢(CDB)和/或?qū)m頸管搔刮術(shù)(ECC)的指征，再次組織病理學(xué)證實(shí)的任何級(jí)別的CIN或更嚴(yán)重的病變被判定為病變

6、持續(xù)/復(fù)發(fā)，術(shù)后半年內(nèi)發(fā)現(xiàn)宮頸病變稱為病灶持續(xù)。應(yīng)用COX回歸分析相關(guān)臨床因素與病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的關(guān)系。
　　結(jié)果:502例患者中位隨訪時(shí)間為33個(gè)月（范圍:1-94個(gè)月），有50例患者出現(xiàn)病變持續(xù)/復(fù)發(fā)，總發(fā)生率為9.96％，且86％(43/50)的病變持續(xù)/復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)?；颊叩哪挲g、產(chǎn)次、絕經(jīng)狀態(tài)、陰道鏡檢查滿意度、HPV感染、手術(shù)方式（LEEP或CKC）、病變級(jí)別、病變有無(wú)累腺與宮頸錐切術(shù)后病變持續(xù)/復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)(P＞0.

7、05);錐體高度在復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)，但經(jīng)COX回歸分析發(fā)現(xiàn)CIN錐切術(shù)后病變持續(xù)或復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子為手術(shù)切緣陽(yáng)性（危險(xiǎn)比5.777，95％可信區(qū)間為2.334-14.301，P＜0.001）和HPV持續(xù)陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月（危險(xiǎn)比20.685，95％置信區(qū)間7.350-57.657，P＜0.001）。按照Kaplan-Meier方法作出的生存曲線顯示，切緣陽(yáng)性的患者及切緣陰性伴HPV持續(xù)陽(yáng)性超過(guò)6

8、個(gè)月的患者較切緣陰性且HPV在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陰的患者更易復(fù)發(fā)(P＜0.001)。
　　結(jié)論:切緣陽(yáng)性和術(shù)后HPV持續(xù)陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月與宮頸錐切術(shù)后病變持續(xù)/復(fù)發(fā)有關(guān)。對(duì)切緣陽(yáng)性的患者及切緣陰性伴術(shù)后HPV持續(xù)陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月的患者應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后隨訪，尤其是術(shù)后2年內(nèi)的隨訪。
　　第二部 分與宮頸錐切術(shù)后病變持續(xù)/復(fù)發(fā)相關(guān)的分子生物學(xué)標(biāo)記物及組織病理學(xué)參數(shù)分析
　　目的:探討宮頸上皮內(nèi)瘤變患者行宮頸錐切術(shù)后病變持續(xù)/復(fù)發(fā)相關(guān)的分

9、子生物學(xué)標(biāo)記物及組織病理學(xué)參數(shù)。
　　方法:收集第一部分研究中502例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。隨訪結(jié)果已顯示有50例患者出現(xiàn)了病變持續(xù)/復(fù)發(fā)。在未復(fù)發(fā)的452例患者中，應(yīng)用Propensity評(píng)分軟件篩選出與復(fù)發(fā)組患者相匹配的50例患者，匹配的9個(gè)因素分別為患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、產(chǎn)次、錐切類型、錐切深度、錐切病理結(jié)果、切緣狀態(tài)、有無(wú)累腺、術(shù)后HPV持續(xù)感染超過(guò)6個(gè)月。經(jīng)匹配后共計(jì)100例患者，從病理科調(diào)取100例患者的所有HE

10、染色切片，統(tǒng)計(jì)兩組患者中CIN病變的分布象限、病變生長(zhǎng)方式、累腺深度、累腺程度及病變周圍免疫間質(zhì)反應(yīng)情況。調(diào)取100例患者行錐切術(shù)后的標(biāo)本蠟塊，進(jìn)行切片、免疫組化染色,檢測(cè)兩組患者宮頸病變組織中胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ信使RNA結(jié)合蛋白3(IMP3)、微管組織因子2(TPX2)及程序性細(xì)胞死亡-1配體-1(PD-L1)的表達(dá)差異。
　　結(jié)果:病變累及1-2個(gè)象限和累及3-4個(gè)象限的比例在病變持續(xù)/復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

11、P=0.398)，但病變累及3-4個(gè)象限在CINⅢ中的比例明顯高于在CINⅠ-Ⅱ中的比例，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。在CINⅡ-Ⅲ病變組織中，腺體受累(GI)深度小于3mm的約占86.8％，在CINⅡ及CINⅢ中累腺深度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.039)，但在病變持續(xù)/復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組中的累腺深度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.58)。在高級(jí)別病變伴累腺的患者中，孤立性累腺者占36.8％，多灶性累腺者占63.2％，

12、在CINⅡ及CINⅢ中累腺程度比較有顯著性差異(P=0.016);但累腺程度在病變持續(xù)/復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組中比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.752)。有37.2％的患者在病變周圍見(jiàn)到免疫間質(zhì)反應(yīng)，在病變持續(xù)/復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組中免疫間質(zhì)反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.608);在CINⅠ及CINⅡ-Ⅲ中比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.473)。在病變持續(xù)/復(fù)發(fā)組中IMP3的表達(dá)陽(yáng)性率為24％，而在未復(fù)發(fā)組中為22％，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意

13、義(P=0.812)。TPX2在病變持續(xù)/復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組的表達(dá)陽(yáng)性率分別為66％和52％，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.155);但TPX2的表達(dá)陽(yáng)性率在高級(jí)別病變中的比例明顯高于低級(jí)別病變及正常標(biāo)本(P＜0.001)。在病變持續(xù)/復(fù)發(fā)組中PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率為60％，未復(fù)發(fā)組中陽(yáng)性率為46％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.161)，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率在CINⅡ-Ⅲ組(57.8％)明顯高于CINⅠ/正常組(29.4％)(P=0.0

14、32)。TPX2和PD-L1的聯(lián)合表達(dá)在病變持續(xù)/復(fù)發(fā)組的比例為50％，明顯高于未復(fù)發(fā)組的26％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。
　　結(jié)論:宮頸上皮內(nèi)瘤變病變相對(duì)較表淺，隨著病變級(jí)別的增加，累腺深度及程度、累及象限數(shù)也有所增加，但其與病變持續(xù)/復(fù)發(fā)關(guān)系不大;TPX2和PD-L1的聯(lián)合表達(dá)與宮頸錐切術(shù)后病變持續(xù)/復(fù)發(fā)有關(guān)。
　　第三部分 宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的錐切術(shù)后并發(fā)癥及生存質(zhì)量分析
　　目的:探討宮頸上皮內(nèi)瘤變

15、患者行宮頸錐切術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生情況及生存質(zhì)量變化。
　　方法:統(tǒng)計(jì)前兩部分研究中所選擇的患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，并進(jìn)行相關(guān)因素的分析。生存質(zhì)量的分析則選擇2012年12月至2013年8月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變行宮頸錐切術(shù)的147例患者，經(jīng)患者知情同意后分別于術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月填寫生存質(zhì)量量表，并記錄每位患者的術(shù)后恢復(fù)情況，包括患者術(shù)后的癥狀、宮頸塑形情況等。
　　結(jié)果:在502例患者中，共有17例患者出現(xiàn)術(shù)后出血

16、，發(fā)生率3.4％;被明確診斷出宮頸狹窄者為3例，占0.59％。共有71例患者術(shù)后出現(xiàn)月經(jīng)改變，占14.3％。有51例患者共獲得57人次妊娠，在所有分娩的33人次患者中，剖宮產(chǎn)率為75.8％，胎膜早破發(fā)生率為9.1％，早產(chǎn)兒發(fā)生率為12.1％，孕期需行宮頸環(huán)扎術(shù)保胎治療比例為9.1％，新生兒死亡率2.9％。CIN患者行宮頸錐切術(shù)后的總體生活質(zhì)量較術(shù)前是下降的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);具體到各個(gè)模塊，CIN患者術(shù)前、術(shù)后的生理維