IMA、H-FABP及和肽素評價急性冠脈綜合征患者冠脈病變程度的準(zhǔn)確性比較.pdf

1、研究背景：
　　急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，它是包括不穩(wěn)定型心絞痛，非 ST段抬高型心肌梗死和 ST段抬高型心肌梗死的一系列臨床病征。冠脈斑塊的炎癥是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，繼而誘發(fā)急性冠脈綜合征的主要因素，其間伴有炎癥細胞因子釋放，凝血系統(tǒng)激活和血栓形成，心肌細胞壞死及心室壓力的改變等。快速而準(zhǔn)確的診

2、斷急性冠脈綜合征可以在早期識別患者并及時給與干預(yù)措施，有助于降低不良事件的發(fā)生率。
　　目的：
　　通過檢測不同類型急性冠脈綜合征患者血液中缺血修飾蛋白（Ischemia-modified proteins， IMA）、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（ Heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）及和肽素(Copeptin)等冠心病生物標(biāo)志物的濃度變化,并計算各組患者冠脈病變的 Gensi

3、ni評分,分析所測指標(biāo)與急性冠脈綜合征之間的關(guān)系,以明確上述標(biāo)志物對冠脈病變嚴重程度及其穩(wěn)定性的預(yù)測價值。
　　資料與方法：
　　1、病例資料：選擇2013年2月至2014年7月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院住院的可疑急性冠脈綜合征病人220例為研究對象，根據(jù)臨床特點及病史分為非缺血性胸痛（non-ischemic chest pain,NICP）患者57例，急性冠脈綜合征（ Acute coronary syndrome， ACS）患

4、者163例，其中急性冠脈綜合征患者又分為不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina pectoris,UAP)患者82例，急性心肌梗死（ Acute myocardial infarction,AMI)患者81例。所有患者一周內(nèi)行冠狀動脈造影，同時收集患者IMA、H-FABP、和肽素及相關(guān)血生化指標(biāo)等。
　　2、納入標(biāo)準(zhǔn)：所有行冠狀動脈造影患者均符合2012年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》所列適應(yīng)癥。

5、入院后所有患者均行均行心臟彩超、胸部正位片、18導(dǎo)聯(lián)心電圖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等檢查，以排除心肌病、心臟瓣膜病、嚴重的心律失常、嚴重肝腎功能不全、嚴重心功能不全、出血性疾病、惡性腫瘤、急性和慢性感染性疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病者、3個月內(nèi)手術(shù)史及其他原因不能行冠狀動脈造影者。所有患者均告知手術(shù)相關(guān)風(fēng)險并簽定手術(shù)同意書。
　　3、研究對象的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)
　　NICP組：患者伴有不明原因的胸部不適（胸痛、胸悶等），經(jīng)心

6、電圖、胸片、超聲心動圖及其他常規(guī)檢查無異常，冠狀動脈造影檢查見血管狹窄程度<50％，排除 CHD者，為正常者，設(shè)為對照組。
　　UAP組：初發(fā)心絞痛：病程在2個月內(nèi)的新發(fā)心絞痛，可表現(xiàn)為自發(fā)性發(fā)作與勞力性發(fā)作并存，從無心絞痛或有心絞痛病史但在近半年內(nèi)未發(fā)作心絞痛；惡化勞力性心絞痛：既往有心絞痛病史，近2個月內(nèi)心絞痛惡化加重，發(fā)作次數(shù)頻繁、時間延長或痛閾降低(心絞痛分級至少增加1級或至少達到Ⅲ級，硝酸甘油緩解癥狀的作用減弱，病程在2

7、個月之內(nèi))；靜息性心絞痛：休息時發(fā)作心絞痛，并且持續(xù)20min以上，胸痛發(fā)作時有典型的 ST-T改變，但心肌損傷標(biāo)志物未升高。
　　AMI組：心肌標(biāo)志物的上升和/或下降（最好是 cTn），其中至少有1次值超過參考值上限的第99百分位數(shù)，且合并以下情況之一：1.缺血癥狀。2.新發(fā)的有意義的ST-T改變（ ST段抬高為 STEMI，無 ST段抬高為 NSTEMI）或左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）。3.出現(xiàn)病理性 Q波。4.影像學(xué)證據(jù)提示新

8、發(fā)存活心肌的丟失或室壁運動的異常。
　　4、冠狀動脈造影方法及冠狀動脈病變程度的判斷
　　對所有患者入院后盡快行冠狀動脈造影檢查，使用德國西門子公司 DSA對每一段血管進行至少三個體位的投照，采用 Seldinger技術(shù)經(jīng)常規(guī)股動脈或橈動脈途徑完成，常規(guī)取左前斜30°、右前斜45°及頭腳軸位投影，并由兩位醫(yī)師根據(jù)冠狀動脈造影定量分析方法（quantitifying coronary angiography,QAC法）進行分析

9、。冠狀動脈病變狹窄程度根據(jù)美國心臟協(xié)會（ AHA）的標(biāo)準(zhǔn)，對于病變狹窄程度<50%者，納入 NICP組；凡病變狹窄程度≥50%者放入 ACS組，累及左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠狀動脈(RCA)，即記為單支病變，對于累及左主干(LM)病變者，記為左主干病變；患者累計病變支數(shù)之和為最終冠狀動脈病變支數(shù)。根據(jù) Gensini積分系統(tǒng)對每支血管病變程度進行定量測定：此處為圖表
　　注：每處病變的計分=狹窄程度計分*病變部位

10、評分，每位患者的計分為所有病變計分的總和
　　5、患者一般情況的收集
　　詳細收集入選對象的臨床資料：年齡、性別、身高、體重、血壓、吸煙史、糖尿病、高血壓病及既往手術(shù)史等一般資料。
　　5.1、吸煙：煙齡≥5年，每日平均吸煙10支以上。長期吸煙但戒煙短于半年者。
　　5.2、高血壓病：根據(jù)2010年《中國高血壓防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[13]，有明確高血壓病史，正在服用降壓藥或未用藥，安靜狀態(tài)下測三次非同日坐位右上臂肱動脈

11、血壓，收縮壓（SBP）≥140和/或舒張壓（DBP）≥90mmHg。
　　5.3、糖尿病：根據(jù)2005年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association, ADA)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]或已有糖尿病病史或正在服用降糖藥。多尿、煩渴多飲和難以解釋的體重下降等糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)或FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT2hPG≥11.1m

12、mol/L(200mg/dl)。需重復(fù)一次確認，才能確立診斷。
　　5.4、心力衰竭：根據(jù)2014《中國心力衰竭診斷和治療指南》[15]標(biāo)準(zhǔn)，有心衰的臨床癥狀、體征及實驗室指標(biāo)（BNP升高），心臟彩超示 LVEF≤50%。
　　6、實驗指標(biāo)測定
　　IMA和H-FABP的檢測應(yīng)用流式細胞技術(shù)檢測其血漿中濃度。嚴格按說明書步驟操作。流式細胞檢測原理為:兩種大小不同的珠子分別包被不同的特異抗體,與樣本孵育后,樣本中被檢測物

13、質(zhì)便與特異抗體結(jié)合。然后加入第二個抗體,該抗體以共扼形式與生物素結(jié)合,同時再與被檢測物質(zhì)結(jié)合。最后加入結(jié)合有熒光素 PE的鏈霉抗生物素蛋白,后者與先前已經(jīng)加入的生物素結(jié)合,釋放出熒光信號,因此,根據(jù)珠子大小和熒光強度可將被檢測物質(zhì)區(qū)分出來,熒光強度越強,表明該物質(zhì)含量越高。
　　和肽素的檢測依照和肽素ELISA試劑盒使用說明書嚴格操作執(zhí)行。7、統(tǒng)計學(xué)分析
　　采用 SPSS19.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，所有計量資料均行正態(tài)性檢驗，

14、符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示。計量資料兩組之間比較采用 t檢驗，多組間比較采用方差分析，兩兩間比較采用LSD法。計數(shù)資料采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1、各組臨床資料比較
　　NICP組、UAP組、AMI組各組在年齡、性別、吸煙史、冠心病家族史等方面無差別(P=NS)。高血壓病史、血糖異常病史在 ACS組高于 NICP組(p=0.003,

15、p=0.001),ACS兩組之間無差別(p=NS)。各組抽血前一周內(nèi)應(yīng)用β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類藥物、他汀類降脂藥、阿司匹林、氯吡格雷的比例各組間差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(p=NS),但血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑應(yīng)用比例在 ACS組高于NICP組(P均<0.05)(見表1)。
　　2、檢測指標(biāo)在各組中的變化
　　各觀測指標(biāo)在不同ACS類型及NICP中濃度變化（見表2）。IMA：急性冠脈綜合征患者血

16、漿 IMA水平高于非缺血性胸痛患者（ UAP：60.5±5.8ng/L,AMI：72.3±6.5ng/L vs NICP：57.4±11.1ng/L,p=0.048,p<0.001),其中AMI組明顯高于UAP組(p=0.027)。
　　H-FABP：急性冠脈綜合征患者血漿 H-FABP水平高于非缺血性胸痛患者(UAP：3.26±1.83ng/L,AMI：3.85±1.71ng/L vs NICP：1.7±1.56ng/L,p=0

17、.030,p<0.001),其中 AMI組明顯高于UAP組(p=0.029）。
　　和肽素：急性冠脈綜合征患者血漿 Copeptin水平高于非缺血性胸痛患者(UAP：2.71±0.49ng/L,AMI：2.31±0.54ng/L vs NICP：1.97±0.47ng/L,p=0.026,p<0.001),其中AMI組明顯高于UAP組(p=0.035)。
　　3、檢測指標(biāo)與Gensini評分之間的相關(guān)關(guān)系
　　將各生物

18、標(biāo)志物與 Gensini評分進行直線相關(guān)分析,偏態(tài)分布者行自然對數(shù)變換。發(fā)現(xiàn) IMA(r=0.203,p=0.026)和 H-FABP(r=0.335,p<0.001)與 Gensini評分呈正相關(guān)關(guān)系(見圖7、圖8),和肽素與Gensini評分之間無相關(guān)關(guān)系。
　　4、各生物標(biāo)志物ROC曲線下面積診斷ACS的價值
　　以不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死作為檢驗變量,得到各生物標(biāo)志物診斷 ACS的ROC曲線下面積分別為:IMA:

19、0.743(95%CI:0.610-0.819,p<0.001)； H-FABP:0.779(95%CI:0.692-0.866,P<0.001）；和肽素:0.675(95%Cl:0.560-0.775,p=0.003)（見圖9）
　　5、Logistic回歸分析計算各變量對ACS的診斷價值
　　單因素二元 Logistic回歸分析顯示 IMA、H-FABP、Copeptin對預(yù)測 ACS均有一定意義(見表6)。將所有檢驗指

20、標(biāo)以條件方式代入方程進行多因素Logistic回歸分析,顯示IMA、H-FABP對ACS有預(yù)測價值,0R分別為1.014(95%CI:1.001-1.016,P<0.01)和1.655(95%CI:1.274-2.130,P<0.01)（見表4）。
　　以對照組上四分位數(shù)值為界值(Cutoff值)時,各觀測指標(biāo)對 ACS診斷都有一定價值(見表5),其中以Copeptin的價值最大。若以3種標(biāo)志物任何2種超過正常上四分位數(shù)為陽性,診

21、斷價值并不增加，其診斷冠心病的0R值是3.201,敏感度58.9%,特異度69.0%,陽性預(yù)測值83.50%,陰性預(yù)測值38.7%。
　　6、隨訪結(jié)果：
　　220例患者在隨訪過程中共發(fā)生30例心血管事件,其中死亡10例,再梗死3例,發(fā)生心力衰竭5例,其余均為再發(fā)心絞痛入院患者。在性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、高脂血癥史以及入院時血糖水平、血壓水平、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及所檢測的各生

22、物標(biāo)記物等因素中,僅發(fā)現(xiàn)年齡和不完全血運重建是心血管事件的危險因素,年齡0R值為1.146(95%CI:1.001-1.475,p=0.050),不完全血運重建的OR值是1.488(95%CI:1.116-2.252,p=0.005)。
　　結(jié)論：
　　1、血漿IMA、H-FABP及和肽素在ACS患者升高，表明上述生物標(biāo)志物可以反映冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者不穩(wěn)定性斑塊的存在。其中，H-FABP對診斷冠脈病變價值最大，具有