2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、阿爾茲海默癥(AD)是威脅人類晚年健康的重要疾病。根據(jù)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說,Aβ聚集物的產(chǎn)生是AD的重要致病因素。抑制Aβ聚集,減少Aβ聚集物的形成是治療AD的可行方案。Edaravone能夠抑制Aβ聚集,解聚Aβ多聚體,這個能力是其表現(xiàn)出AD治療效果的重要原因。先前的研究工作中,我們設(shè)計了一系列具有抑制Aβ聚集能力的六肽抑制劑。但是Edaravone和新設(shè)計的六肽抑制劑的作用機理尚不明確,也很難通過傳統(tǒng)的實驗方法來研究。因此本研究通過分

2、子模擬的方法探索了Edaravone和新設(shè)計六肽CTIYWG, CTLWWG以及GTVWWG抑制Aβ聚集的作用機理。本研究給出了Edaravone和新設(shè)計六肽可能的抑制機理,加深了對抑制劑抑制過程的理解。同時為抑制劑的研究提供理論支持,有利于新型抑制劑的篩選和設(shè)計。
  本研究主要內(nèi)容包括:①首先通過分子對接方法確定Edaravone和Aβ五聚體最可能的作用位點,將搜索到的1000個構(gòu)象中結(jié)合能最低的構(gòu)象作為Edaravone-A

3、β五聚體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。然后使用量化計算方法優(yōu)化復(fù)合物的結(jié)構(gòu),通過分析Edaravone對Aβ五聚體結(jié)構(gòu)的影響來研究其解聚Aβ五聚體的作用機制。結(jié)果表明,Edaravone可以結(jié)合到Aβ五聚體的中心疏水區(qū),減弱Aβ五聚體單體間的結(jié)合力。Edaravone可能借此方式來解聚Aβ五聚體,抑制Aβ纖維產(chǎn)生,減小細(xì)胞毒性。②首先使用量化計算的方法研究三個新設(shè)計六肽與Aβ單體的相互作用,通過相互作用能的差異來分析新設(shè)計六肽對Aβ單體聚合的抑制機理。

4、然后通過分子對接尋找三個六肽與Aβ五聚體的最佳作用位點。最后使用分子動力學(xué)模擬的方法研究三個六肽與Aβ五聚體在100納秒內(nèi)的相互作用,通過分析六肽對Aβ五聚體結(jié)構(gòu)的影響,探索新設(shè)計六肽對Aβ五聚體聚合的抑制機理。結(jié)果表明,三個六肽都可能通過與Aβ單體上的KLVFFA和NKGAII片段相互作用,競爭性抑制Aβ單體間的聯(lián)合,從而減小細(xì)胞毒性。三個六肽還能結(jié)合到Aβ五聚體的L17-V21片段區(qū)域,抑制Aβ五聚體的延伸和Aβ纖維的生成。CTIY

5、WG可使Aβ五聚體鏈A和鏈B的C末端殘基與鏈E的I32-V36區(qū)域發(fā)生作用,擾亂I32-V36區(qū)域β-sheet的延伸,并妨礙Aβ五聚體通過β-sheet片層接觸方式的堆積,減弱寡聚體之間的聯(lián)合作用。CTLWWG可減弱單體間的結(jié)合作用,破壞C末端的β-sheet結(jié)構(gòu),具有解聚 Aβ五聚體的能力,這是它抑制 Aβ纖維生成,減小細(xì)胞毒性的一種機理。GTVWWG可以穩(wěn)定它結(jié)合一側(cè)的單體間的結(jié)合作用,同時減弱另一側(cè)單體間的結(jié)合。它競爭性占據(jù)結(jié)合

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