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文檔簡介
1、目的:CHB患者NAs抗病毒治療的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)cccDNA的清除,然而目前尚無能直接清除cccDNA的藥物,根治CHB的目標(biāo)還不現(xiàn)實(shí)。因此,實(shí)現(xiàn)功能性治愈就成為臨床上CHB患者NAs抗病毒治療的理想目標(biāo)。功能性治愈的含義是:經(jīng)過抗病毒治療發(fā)生HBsAg清除/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,即使仍有少量沒有轉(zhuǎn)錄活性的cccDNA殘余,停藥后仍能維持HBV DNA與HBsAg不反彈。由此可見,檢測HBV cccDNA含量及其轉(zhuǎn)錄活性是判斷CHB抗
2、病毒療效和功能性治愈的最理想指標(biāo)。然而,檢測HBV cccDNA的方法需要通過肝穿刺獲取肝組織才能測定肝細(xì)胞HBV cccDNA含量,而這種有創(chuàng)性檢查存在一定的風(fēng)險和禁忌癥,不容易被患者接受,難以常規(guī)應(yīng)用。因此指南才采用與cccDNA密切相關(guān)的外周血HBsAg作為cccDNA的替代指標(biāo)來制訂終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。然而,14年的抗病毒治療隊列研究顯示NAs治療后10年HBsAg累計清除率僅有14%,如果僅以HBsAg清除為治療終點(diǎn),意味著絕大多數(shù)病人
3、NAs治療10年內(nèi)都難以停藥。在慢乙肝NAs抗病毒隨訪隊列中,經(jīng)過NAs抗病毒治療獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答,并維持應(yīng)答至少3年后,大約80%的CHB患者HBsAg水平逐漸下降,而另外20%的患者HBsAg水平下降到一定水平后就基本不再下降,這些HBsAg水平不下降的患者中少部分即使停藥4—5年也未見病毒學(xué)復(fù)發(fā)。提示:僅以HBsAg消失作為停藥的終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)是有局限性的。那么HBsAg的產(chǎn)生除了依賴cccDNA外,是否還有其他途徑?我們推測,HBs
4、Ag除了主要由cccDNA轉(zhuǎn)錄表達(dá)外,還可能存在一條整合旁路。因此,本研究主要目的是利用我們的研究結(jié)果來證實(shí)HBsAg表達(dá)的不同機(jī)制;探討HBV S基因整合對CHB患者NAs治療后血清HBsAg水平的影響;為尋找能更可靠反映cccDNA轉(zhuǎn)錄活性的停藥指標(biāo)提供科學(xué)依據(jù)。
方法:本研究從課題組CHB患者NAs抗病毒治療隨訪隊列中選取70例符合以下標(biāo)準(zhǔn)的CHB患者:(1)符合《2010年中國慢乙肝防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)的CHB患者;(2
5、)基線采用NAs抗病毒治療,半年內(nèi)獲得病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA<1000copy/ml),并維持3年以上;(3)基線行肝穿刺并凍存有肝組織;(4)在基線、抗病毒2年及抗病毒4年三個時間點(diǎn)保留有血清;(5)隨訪過程中未出現(xiàn)病毒學(xué)突破;(6)患者依從性好,資料完整,能定期隨訪。應(yīng)用Alu-PCR法檢測患者基線肝穿組織HBV S基因整合情況,并用羅氏試劑定量測定研究對象基線、NAs抗病毒治療2年、抗病毒治療4年時的血清HBsAg水平。將研究
6、對象分為整合組與非整合組兩組,應(yīng)用T檢驗比較兩組HBsAg水平均值差異,應(yīng)用重復(fù)測量的方差分析方法比較兩組HBsAg水平總體變化,秩和檢驗進(jìn)行整合組與非整合組HBsAg水平下降幅度的比較,logistic回歸及卡方檢驗分析可能影響HBV S基因整合的各基線因素。
結(jié)果:(1)70例CHB患者中有15.7%(11/70)發(fā)現(xiàn)存在HBV S基因整合。(2)HBV S基因整合是CHB患者NAs治療2年后血清HBsAg水平下降明顯減緩
7、的重要影響因素。(3)整合組與非整合組在基線、抗病毒2年時HBsAg水平均值比較無明顯差異,整合組抗病毒4年HBsAg水平均值比非整合組高。(4)抗病毒治療2年整合組HBsAg水平下降幅度(log值)與非整合組相比無明顯差異,抗病毒2年至4年非整合組HBsAg水平下降幅度(log)大于整合組。(5)亞組分析結(jié)果顯示:性別、年齡、HBV感染家族史、HBV基因型、HBeAg狀態(tài)對HBV S基因整合的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。
結(jié)論:(1)
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