類凋亡誘導劑8--羥基喹啉銅絡合物的輸送及應用于耐藥性腫瘤治療的研究.pdf

1、化學療法目前仍是臨床上治療癌癥的必要手段，其機理是誘導腫瘤細胞凋亡從而達到抑制腫瘤生長的目的。然而，腫瘤細胞先天具有并能夠在后天獲得抵抗凋亡的各種機制，從而獲得耐藥性，導致化療失敗和癌癥復發(fā)。如何克服腫瘤的耐藥性已經成為化療藥物和腫瘤治療研究領域亟待解決的重大難題。
　　因此，設想:如果能夠誘導腫瘤細胞不通過凋亡途徑而死亡，就可使腫瘤細胞基于凋亡抵抗的耐藥性機制不能發(fā)揮作用，從而克服其耐藥性而獲得高的療效。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，8-羥

2、基喹啉銅(Cu(HQ)2)絡合物能夠誘導腫瘤細胞通過類凋亡途徑死亡，對多種腫瘤細胞都具有高的細胞毒性，但是由于該絡合物水溶性低，極大地限制了其體內應用。同時，研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者體內銅元素代謝異常，腫瘤組織中的銅含量大幅高于正常個體，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展、血管生成、轉移和復發(fā)起著促進作用。因此，本論文提出利用納米載體向腫瘤內輸送8-羥基喹啉(HQ)，使其絡合腫瘤內的銅離子原位生成Cu(HQ)2絡合物，誘導腫瘤細胞類凋亡，應用于耐藥腫瘤的高效治

3、療。
　　本論文的第一部分工作是設計合成了一種銅離子響應釋放HQ的兩親性聚合物PEG-PHQMA。該聚合物可自組裝形成穩(wěn)定的納米膠束。但在銅離子催化下，與HQ鍵合的碳酸酯鍵水解，可釋放出HQ并與銅離子形成Cu(HQ)2絡合物。Cu(HQ)2不激活Caspase，而能夠強力抑制蛋白酶體活性，顯著提升細胞內ROS水平，造成線粒體和內質網的腫脹破裂，最終造成腫瘤細胞的類凋亡。體內實驗表明，PEG-PHQMA膠束可以在小鼠體內長循環(huán)并通過

4、EPR效應在腫瘤組織有效富集。在治療初期，腫瘤組織中高濃度的銅離子可催化HQ釋放發(fā)揮抗腫瘤效果。但腫瘤內部的自身銅離子不足以維持其持續(xù)抗腫瘤作用。通過補充外源性銅離子，則能夠發(fā)揮高效的抗腫瘤藥效，高效抑制MCF-7/ADR耐藥性腫瘤的生長。
　　因腫瘤自身的銅離子的量不能使PEG-PHQMA維持有效的抗腫瘤能力，進一步設計了能夠直接輸送Cu(HQ)2的納米藥物。
　　本論文的第二部分設計合成了一種含有5-氨甲基-8-羥基喹啉

5、的兩親性聚合物，能夠與銅離子絡合得到以5-氨甲基-8-羥基喹啉銅絡合物為核的粒徑40納米左右的納米水凝膠。然而，該納米水凝膠在腫瘤細胞內釋放出的不是有效的5-氨甲基-8-羥基喹啉銅，導致細胞毒性低下。
　　為此，本論文的第三部分設計合成了一種含有2-醛基-8-羥基喹啉的兩親性聚合物PEG-b-PLLFQ，能夠與銅離子絡合得到以2-醛基-8-羥基喹啉銅絡合物為核的粒徑25納米左右的納米膠束。絡合銅的納米膠束在腫瘤細胞中酸性環(huán)境的刺激