σ1受體激動劑SA4503類似物及2--環(huán)已烯酮衍生物的生物活性研究.pdf

1、Sigma-1受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周組織器官以及一些腫瘤細胞株中。Sigma-1受體及其配體與許多生理作用有關(guān)，在許多疾病的發(fā)生、治療中均扮演著重要的角色。N-苯丙基-N’-(3，4－二甲氧基苯乙基)哌嗪二鹽酸鹽(SA4503)是一種N，N’-二芳烷基取代哌嗪類Sigma-1受體激動劑，對Sigma-1受體的親和力是對Sigma-2受體的100倍，能夠在顯著增加細胞外乙酰膽堿水平的同時不產(chǎn)生紋狀體類膽堿的副作用。SA4503具

2、有多種藥理作用，目前在抗抑郁、神經(jīng)保護中的應(yīng)用研究已完成Ⅱ期臨床試驗，是一個較好的抗抑郁藥和中風(fēng)后恢復(fù)藥物。但是有關(guān)SA4503的構(gòu)效關(guān)系以及該化合物對其他疾病的治療作用依然有待進一步研究。
　　本文以SA4503作為先導(dǎo)化合物，采用合理藥物設(shè)計策略，合成了三類、共15個N，N’-二芳烷基取代哌嗪類化合物以及7個化合物的鹽酸鹽。并探討了7個鹽酸鹽對低糖缺氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞損傷的保護作用，結(jié)果只有化合物A-Ⅷ對人臍靜脈內(nèi)皮EA.h

3、y926細胞存活率的增加作用較為明顯，而且這種細胞保護作用并未表現(xiàn)出明顯的量效關(guān)系。同時，我們又對6個鹽酸鹽進行了五種腫瘤細胞株的體外增殖抑制活性測試。結(jié)果顯示，化合物A-Ⅰ和A-Ⅲ對五種細胞株均有一定的增殖抑制效果;化合物A-Ⅱ只對MCF-7細胞株的增殖有明顯的抑制作用，其IC50值與陽性對照組順鉑相當(dāng)。有關(guān)這些化合物對腫瘤抑制的構(gòu)效關(guān)系以及量效關(guān)系有待進一步測試。
　　此外，本課題組在前期研究中開發(fā)了一種微波輔助酸調(diào)控新型環(huán)已

4、烯酮衍生物以及異苯并呋喃衍生物選擇性合成的方法。本文在此基礎(chǔ)上合成了3-(2-芳乙烯基)環(huán)已烯酮衍生物11個，異苯并呋喃衍生物11個。同時，我們對其中的19個化合物進行了體外抗腫瘤活性篩選，結(jié)果顯示，10個環(huán)已烯酮衍生物均對五種腫瘤細胞中的一種或幾種有增殖抑制效果。化合物23b對MCF-7細胞株的抑制效果約為陽性對照的2倍，有望成為一種抗乳腺癌藥物的較好的先導(dǎo)化合物;化合物23g的抑制效果稍高于陽性對照。后期研究需要對這兩個化合物的量效