大劑量辛伐他汀在先天性心臟病合并肺動脈高壓患者術(shù)前應用作用的初步臨床觀察與分析.pdf

1、目的:觀察和分析單獨的大劑量辛伐他汀藥物在臨床中對治療肺動脈高壓的作用及效果。
　　 肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種合并于其他心肺血管疾病(如先天性心臟病、風濕性心臟病、冠心病以及慢性阻塞性肺疾病COPD等)的惡性并發(fā)癥,約70％的患者集中于年輕人群中,并最終死于難以糾正的右心衰竭。尤其對于需要進行手術(shù)治療的心臟病合并肺動脈高壓的患者,圍手術(shù)期的死亡率和住院時間明顯高于

2、非合并肺動脈高壓者。肺動脈高壓病理學機制復雜,涉及包括骨態(tài)樣蛋白受體-Ⅱ(BMPR-Ⅱ)、Activin樣激酶型-1、5-羥色胺轉(zhuǎn)運因子(5-HTT)的遺傳機制,以及前列環(huán)素、內(nèi)皮素、-內(nèi)皮細胞功能異常、一氧化氮(NO)通路、5-羥色胺(5-HT)、炎癥、血栓等改變的分子細胞機制。經(jīng)過多年的研究,近年P(guān)AH治療有了極大進展,包括基礎(chǔ)治療、針對發(fā)病機制的新型藥物治療、介入及外科手術(shù)治療以及其他治療。臨床上治療肺動脈高壓的藥物和方法包括一氧

3、化氮(NO)的吸入、前列環(huán)素(依前列素、前列素E1、貝前列環(huán)素)、磷酸二酯酶抑制劑(西地那非)、內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)等。最新近的研究還包括血管活性腸肽,對血小板活化和平滑肌細胞增殖的抑制,并表現(xiàn)出顯著地肺血管擴張作用。與此同時,生長因子的抑制因子也是新的抗肺動脈高壓研究方向之一。基因治療仍處于研究啟蒙階段,可能成為有效控制PAH以此帶來廣泛的治療前景-將PAH小鼠模型的內(nèi)皮素前體細胞轉(zhuǎn)染一氧化氮合酶,使PAH小鼠的右室壓力降低、生

4、存時間延長?？傊?肺動脈高壓治療研究進展發(fā)展較快,臨床醫(yī)師在治療用藥中應考慮各方面因素,包括心肺血流動力學、有無心衰及藥物相互間作用與不良反應。病人心肺功能分級量化對選擇藥物及藥物療效也有重要影響。但是,上述的藥物和治療方法都存在較嚴重的副作用及明顯的經(jīng)濟因素。他汀類藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑,其通過對內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶競爭性的抑制來阻斷細胞內(nèi)羥甲基戊酸的代謝,使細胞內(nèi)膽固醇

5、的合成減少,亦反饋性的刺激細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白(low densitylipoprotein,LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可以抑制肝細胞合成載脂蛋白B-100,減少富含甘油三酯及脂蛋白的合成和分泌,是目前最為有效和最經(jīng)典的降脂藥物,并廣泛的應用于臨床高脂血癥的治療。近年對他汀類藥物的研究發(fā)現(xiàn),這類藥物更具有獨立于降脂作用的多重心血管保護作用,其劑量依賴性的抑制平滑肌細胞遷移和

6、增殖以及血小板性血栓形成,可濃度依賴性地使一氧化氮合成酶(nitricoxide synthase,NOS)表達上調(diào),逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu),還具有抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊、減少神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、抗凝、抗血小板、改善血管內(nèi)皮功能和抑制血管內(nèi)皮炎癥等作用。近年來國內(nèi)外的臨床研究表現(xiàn)出他汀類藥物的多重心血管保護作用,包括他汀類藥物和西地那非的聯(lián)合臨床觀察。更從副作用、治療方法方式和價格上都較目前臨床現(xiàn)有的治療方法有其優(yōu)越性。本實驗預從他汀類藥物單獨的

7、對肺動脈高壓作用進行臨床觀察,以得到新的研究結(jié)果和對PAH的治療方法。
　　 方法:選擇50例臨床上已經(jīng)確診的先天性心臟病合并肺動脈高壓的,年齡≥17周歲,未應用過他汀類藥物的術(shù)前患者為研究對象,給予辛伐他汀(舒降之,默沙東公司,規(guī)格40mg/片)80mg/日連續(xù)應用一周,觀察處理前后平均肺動脈壓力(mPAP)、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血氧飽和度(SaO2)、右室收縮末期內(nèi)徑(RVSD)、右室前壁厚度(RVAW)及主肺動脈

8、內(nèi)徑(PA),同時監(jiān)測肝功能的變化情況。肺動脈壓力應用心臟超聲測量,動脈血氣分析應用大型血氣分析儀測量。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件,各結(jié)果以-x±s表示,組間比較應用獨立樣本t檢驗,試驗前后結(jié)果應用配對t檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)果:從總體數(shù)據(jù)來看,被觀察對象經(jīng)過一周的用藥處理前后肺動脈平均壓力(mPAP)、動脈血氧分壓(Pa02)及動脈血氧飽和度(SaO2)變化幅度均較小,在50例受試者中主要觀察指標m

9、PAP處理前為(33.63±7.924)mmHg,處理后為(33.35±7.851)mmHg;PaO2處理前為(91.75±8.126)mmHg,處理后為(92.53±6.762)mmHg;SaO2處理前為(96.10±2.587)mmHg,處理后為(92.53±2.082)mmHg,并沒有得到大幅的變化,而實際數(shù)值中約有26%的患者mPAP沒有任何改變,更有14%的患者mPAP沒有被降低反而出現(xiàn)小幅度升高;在PaO2的觀察數(shù)據(jù)中亦有2

10、0%者沒有發(fā)生改變;而對SaO2來說這種數(shù)據(jù)所占的比例更大達到30%。但將處理前后數(shù)據(jù)給予配對t檢驗后的結(jié)果顯示四組觀察指標的P值均小于0.05,存在統(tǒng)計學意義(結(jié)果詳細見附表)。但在預實驗階段,在對右室收縮末期內(nèi)徑(RVSD)、右室前壁厚度(RVAW)及主肺動脈內(nèi)徑(PA)的觀察中發(fā)現(xiàn)上述三項指標沒有出現(xiàn)改變,所以在后期的臨床試驗觀察中未再進一步統(tǒng)計,其中所導致的結(jié)果可能與藥物作用時間有直接的相關(guān)性。如想得到辛伐他汀是否與RVSD、R

11、VAW和PA存在相關(guān)性仍需要延長臨床觀察時間。對患者病種的分析中,因為房間隔缺損和室間隔缺損所造成的肺動脈高壓的血流動力學存在明顯的差別,本實驗只進行了病種自身的比較,亦未進行病神之間藥物作用效果的對比。
　　 結(jié)論:單獨的辛伐他汀針對臨床中先天性心臟病合并的肺動脈高壓的治療存在一定作用,由于觀察時間較短部分受試對象的部分觀察指標并沒有得到改善。另外也證明了辛伐他汀在需要迅速降低肺動脈高壓的患者中并不能提倡應用,辛伐他汀可能作為