先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒VEGF與TGF-β1的研究.pdf

1、目的：先天性心臟病(Congenital Heart Disease，CHD)是一種在胎兒時期就形成的心血管畸形由心臟及大血管發(fā)育受阻或失常所造成的，簡稱先心病。我國新生兒先天性心臟病的發(fā)病率為0.7％-0.8％，每年約10-15萬先天性心臟病患兒出生，大部分為左向右分流型先天性心臟病，約占60-70％。主要病理生理特點(diǎn)是由于缺損部位的存在，大量左向右分流導(dǎo)致肺循環(huán)容量明顯增加，由此造成的常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一為肺動脈高壓(pulmon

2、ary hypertension，PH)，其特點(diǎn)是以肺小動脈血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要特征的一種疾病。肺動脈壓力的高低直接影響患者的手術(shù)效果和預(yù)后。嚴(yán)重的PH未得到有效控制，最終將發(fā)展成為艾森曼格綜合征，而導(dǎo)致右心衰竭甚至全心衰竭，最終喪失手術(shù)機(jī)會。因而預(yù)防并逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展有著非常重要的意義。
　　在肺動脈高壓形成過程中，先心病可導(dǎo)致一系列的肺血管重建。已有研究表明在肺動脈高壓中，有多種生長因子和細(xì)胞因子影響肺血管重

3、建。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被公認(rèn)為血管生成過程中的一個中心調(diào)節(jié)者，能特異性地促進(jìn)血管內(nèi)皮分裂、增殖及遷移。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)TGF-β1調(diào)節(jié)細(xì)胞增生、分化，研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1是通過上調(diào)VEGF的表達(dá)來促進(jìn)血管生長的。VEGF在肺動脈高壓血管重構(gòu)中作用明確，大量動物實驗中對于TGF-β1

4、的作用機(jī)制作了很多研究，但關(guān)于TGF-β1在小兒先心病合并肺動脈高壓的研究，國內(nèi)外報道較少。目前尚未見對VEGF及TGF-β1兩種因子在先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒術(shù)前、術(shù)后水平的變化及相互作用關(guān)系的研究報道。本研究通過檢測先心病合并肺動脈高壓患兒在術(shù)前、術(shù)后外周靜脈血漿VEGF和TGF-β1的含量變化，旨在明確VEGF和TGF-β1的含量與PH嚴(yán)重程度的關(guān)系，以及兩種細(xì)胞因子的相互作用關(guān)系，以探討此兩種細(xì)胞因子在先心病合并肺動脈高壓

5、患兒治療過程中的作用及臨床意義。
　　方法：選擇河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心臟外科收治的左向右分流型先天性心臟病患兒45例，根據(jù)術(shù)前心臟彩超檢查測肺動脈收縮壓(pulmonaryartery systolic pressure，PASP)，按肺動脈壓力數(shù)值分為3組：無肺動脈高壓組(PASP<30mmHg)15例；輕度肺動脈高壓組(PASP30-49mmHg)15例；中重度肺動脈高壓組(PASP>50mmHg)15例。45例CHD患兒均在

6、手術(shù)前1小時和手術(shù)后7天晨起空腹采集外周靜脈血并留取上清液，采用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附法)檢測患兒VEGF、TGF-β1的含量變化，記錄患兒的年齡、體重、身高、肺動脈壓力，對所得數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。
　　結(jié)果：
　　1.三組患兒血漿VEGF的水平在術(shù)前的變化及同一組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后的對比(見Fig.1，Table1；Fig.3，Table3)：
　　術(shù)前無肺動脈高壓組血漿VEGF水平低于輕度肺動脈高壓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意

7、義(P＜0.05)；無肺動脈高壓組及輕度肺動脈高壓組血漿VEGF水平顯著低于中重度肺動脈高壓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。無肺動脈高壓組患兒術(shù)前與術(shù)后血漿VEGF水平無明顯差別，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；輕度肺動脈高壓組術(shù)后血漿ⅦGF水平低于術(shù)前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；中重度肺動脈高壓組術(shù)后血漿VEGF水平顯著低于術(shù)前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。
　　2.三組患兒血漿TGF-β1的水平在

8、術(shù)前的變化及同一組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后的對比(見Fig.2，Table2；Fig.4，Table4)：
　　術(shù)前無肺動脈高壓組血漿TGF-β1水平低于輕度肺動脈高壓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；無肺動脈高壓組及輕度肺動脈高壓組血漿TGF-β1水平顯著低于中重度肺動脈高壓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。無肺動脈高壓組患兒術(shù)前與術(shù)后血漿TGF-β1水平無明顯差別，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；輕度肺動脈高壓組術(shù)后血漿TGF-

9、β1水平低于術(shù)前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；中重度肺動脈高壓組術(shù)后血漿TGF-β1水平顯著低于術(shù)前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。
　　3.三組患兒術(shù)前、術(shù)后7天同一組內(nèi)肺動脈壓力的比較(見Fig.5 Table5)患兒術(shù)后7天復(fù)查心臟彩超，所有患兒均采用與術(shù)前同一型號心臟彩色Doppler血流顯像儀并由同一組人員進(jìn)行測肺動脈壓力。無肺動脈高壓組患兒術(shù)前與術(shù)后肺動脈壓力無明顯差別，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05

10、)；輕度肺動脈高壓組術(shù)后肺動脈壓力低于術(shù)前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；中重度肺動脈高壓組術(shù)后肺動脈壓力顯著低于術(shù)前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。
　　4.先心病患兒血漿VEGF、TGF-β1與肺動脈壓力(PASP)的相關(guān)性分析(Fig.6-7，Table6-7)
　　4.1 血漿VEGF含量與PASP的相關(guān)性分析(見Fig.6，Table6)：
　　在無肺動脈高壓組，先心病患兒血漿VEGF含量與P

11、ASP無相關(guān)性(r=0.381，P＞0.05)。在輕度肺動脈高壓組，血漿VEGF含量與PASP呈正相關(guān)(r=0.645，P＜0.05)。在中重度肺動脈高壓組，血漿VEGF含量與PASP呈正相關(guān)(r=0.656，P＜0.05)。45例先心病患兒血漿VEGF含量與PASP呈正相關(guān)(r=0.883，P＜0.01)。
　　4.2 血漿TGF-β1含量與PASP的相關(guān)性分析(見Fig.7，Table7)：
　　在無肺動脈高壓組，先心病

12、患兒血漿TGF-β1含量與PASP無相關(guān)性(r=-0.236，P＞0.05)。在輕度肺動脈高壓組，血漿TGF-β1含量與PASP呈正相關(guān)(r=0.570，P＜0.05)。在中重度肺動脈高壓組，血漿TGF-β1含量與PASP呈正相關(guān)(r=0.674，P＜0.05)。45例先心病患兒血漿TGF-β1含量與PASP呈正相關(guān)(r=0.885，P＜0.01)。
　　5.先心病患兒血漿VEGF與血漿TGF-β1含量的相關(guān)性分析(見Fig.8，

13、Table8)：
　　血漿VEGF與血漿TGF-β1含量呈正相關(guān)(r=0.998，P＜0.01)結(jié)論：
　　1.先心病合并肺動脈高壓患兒血漿VEGF水平變化程度與肺動脈壓力程度一致，呈正相關(guān)，提示VEGF參與了肺動脈高壓的形成，其變化水平可以反映先天性心臟病患兒的肺動脈高壓程度。
　　2.先心病合并肺動脈高壓患兒血漿TGF-β1水平變化程度與肺動脈壓力程度一致，呈正相關(guān)，提示TGF-β1參與了肺動脈高壓的形成，其變化水

14、平可以反映先天性心臟病患兒的肺動脈高壓程度。
　　3.先天性心臟病術(shù)后，隨著肺動脈壓力的降低，血漿VEGF與TGF-β1的水平較術(shù)前下降，進(jìn)一步證實了兩者與肺動脈壓力的相關(guān)性。
　　4.先心病合并肺動脈高壓患兒，血漿VEGF和TGF-β1水平同時升高，呈正相關(guān)關(guān)系。其機(jī)制可能為TGF-β1誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)來調(diào)節(jié)血管的形成。
　　5.VEGF和TGF-β1作為監(jiān)測肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展動態(tài)變化過程以及手術(shù)療效的實驗室指標(biāo)有