AMPA受體影響β細胞胰島素分泌的機制.pdf

1、胰腺β細胞內(nèi)胰島素的分泌受到精確而復雜的調(diào)控,是內(nèi)分泌學研究的重點內(nèi)容之一。胰島之間、胰島內(nèi)部細胞與細胞之間、激素與激素之間、細胞與激素之間均存在著互相調(diào)作用,分子機制相當復雜卻又高度有序。高血糖可以促進β細胞內(nèi)ATP水平提高,調(diào)節(jié)ATP敏感性的鉀通道(KATP)的通道活性。胞內(nèi)ATP升高可以關閉KATP通道,ADP增多則可以激活KATP通道。高糖時KATP通道關閉,可以使細胞膜去極化進而導致細胞內(nèi)鈣升高和鈣依賴性的激活cAMP,誘發(fā)β

2、細胞胰島素分泌囊泡的胞吐。
　　 許多代謝分子參與了胰島激素分泌的調(diào)節(jié),包括神經(jīng)遞質(zhì)和線粒體。胰島內(nèi)部含有豐富的交感神經(jīng)、非交感神經(jīng)、感覺神經(jīng)元和非膽堿能興奮性神經(jīng)元,末端分泌許多神經(jīng)遞質(zhì),調(diào)節(jié)胰島內(nèi)激素的分泌。谷氨酸受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體,其中AMPA受體亞型是由GluR1、GluR2、GluR3和GluR4四種亞基組成的異四聚體,與神經(jīng)細胞內(nèi)許多信號途徑關聯(lián)。近年來越來越多的數(shù)據(jù)表明在胰島和胰島瘤細胞

3、上表達谷氨酸受體,胰島中的谷氨酸可能由α細胞和神經(jīng)元分泌而來,有證據(jù)提示谷氨酸可以調(diào)節(jié)胰島素的釋放,但其作用機理尚不清楚。
　　 本論文利用胰腺組織切片電生理記錄,活細胞成像等多種實驗技術研究了胰島β細胞上AMPA受體的功能。單細胞巢式PCR檢測和全細胞膜片鉗記錄證明在β細胞上存在功能性的AMPA受體。AMPA受體激活后可以升高β細胞胞內(nèi)鈣和促進胰島素分泌囊泡在細胞膜上的錨定,從而可以放大去極化導致的囊泡分泌和葡萄糖刺激引起的胰

4、島素釋放。這種作用依賴于ATP敏感性的鉀離子通道,因為在Kir6.2敲除老鼠上AMPA受體對胞內(nèi)鈣和胰島素釋放的影響完全消失,另外AMPA受體激活降低了KATP通道的電導,增加其介導的電壓振蕩。谷氨酸-AMPA受體信號通路受到了GluR2相互作用蛋白PICK1的調(diào)控,它可以抑制AMPA受體對β細胞電壓振蕩和分泌的影響。
　　 概括起來,本論文的研究結果如下:1、首次在生理狀態(tài)下記錄到了胰島β細胞上功能性的AMPA電流；2、首次確

5、認激活β細胞上AMPA受體可以影響胰島素分泌；3、首次證明AMPA可以直接影響KATP通道的ATP敏感性,降低KATP通道的電導；4、第一次在胰島β細胞中證明PICK1可以調(diào)節(jié)AMPA受體的膜表達,進而影響胰島素的分泌；5、運用TIRFM技術證明AMPA受體可以影響胰島素分泌囊泡的停泊和轉(zhuǎn)運。本論文的研究結果揭示了AMPA受體調(diào)節(jié)胰島素分泌的新的信號通路,提示AMPA受體激活會影響胰島素分泌囊泡在細胞膜上的錨定,并進一步調(diào)節(jié)β細胞分泌。