京尼平苷調節(jié)Txnip降解影響胰腺β細胞胰島素分泌的分子機制.pdf

1、2型糖尿病(type2 diabetes mellitus,T2DM)是一種常見的代謝性疾病，其特點是外周胰島素抵抗和胰島β細胞胰島素分泌障礙。大量研究結果表明，高血糖會導致胰腺β細胞功能障礙，甚至引起β細胞凋亡。然而，其相關分子機制目前還不完全清楚，也沒有有效的應對措施。
　　硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein，Txnip)是一個受糖濃度調節(jié)的氧化還原關鍵分子，在高糖誘導胰腺β

2、細胞的功能障礙和細胞凋亡中起關鍵作用。我們以前的工作表明，在胰腺β細胞中，京尼平苷能調節(jié)葡萄糖誘導胰腺β細胞胰島素分泌(glucose-stimulated insulin secretion, GSIS)。但具體的作用機制還不清楚。本文中，我們考察京尼平苷對胰腺β細胞中Txnip蛋白降解的影響以及Txnip在京尼平苷調節(jié)GSIS中的作用。
　　實驗結果表明，在胰腺β細胞中，高糖(25mM)能迅速的上調Txnip的蛋白水平，京尼平

3、苷能明顯促進高糖誘導的Txnip蛋白降解；而且，蛋白酶體抑制劑MG132能顯著降低京尼平苷對Txnip降解的促進作用，但溶酶體抑制劑Leupeptin卻沒有明顯的影響，這說明，京尼平苷調節(jié)Txnip降解可能是通過蛋白酶體途徑，而非溶酶體途徑。我們還進一步研究證實，MG132也能顯著抑制高糖(25mM)條件下京尼平苷對胰腺β細胞中葡萄糖的吸收、代謝(ATP的產(chǎn)生)和葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)的影響。與此同時，我們還利用RNA干擾的方

4、法考察了Txnip在京尼平苷調節(jié)胰腺β細胞胰島素分泌中的作用。實驗結果證實，當Txnip基因被干擾后，京尼平苷能進一步下調高糖培養(yǎng)的胰腺β細胞對糖的吸收、代謝，減少胰島素分泌。上述實驗結果表明，京尼平苷對高糖處理的胰腺β細胞葡萄糖吸收、代謝和胰島素分泌的影響與其調節(jié)Txnip蛋白經(jīng)蛋白酶體途徑降解有關。Txnip在細胞氧化還原調節(jié)和病理生理中的起重要作用，盡管京尼平苷調節(jié)Txnip的意義還有待于進一步研究，但現(xiàn)有的實驗結果表明，京尼平苷