二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑K579的合成研究.pdf

1、2 型糖尿病是一種慢性代謝性疾病，已成為全球一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。
　　 全球成人和兒童糖尿病患者總數(shù)已超過了2.85億。目前開發(fā)的2 型糖尿病口服藥物是以抑制肝糖輸出，刺激胰島素的釋放，減少葡萄糖的吸收及增加周邊葡萄糖的利用為目標(biāo)。抑制二肽基肽酶-4(DPP-4，屬于絲氨酸脯氨酰寡肽酶家族)具有延長(zhǎng)和增強(qiáng)腸促胰島素活性的作用，其在調(diào)節(jié)胰島素分泌和控制血糖方面發(fā)揮著重要作用。小分子二肽基肽酶-4的抑制劑已經(jīng)成為治療2 型糖

2、尿病的重要途徑之一。目前已有大量的二肽基肽酶-4 抑制劑被相繼報(bào)道。
　　 K579，[(S)-1-[4-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-哌啶胺]乙酰基-2-四氫吡咯烷乙腈]，是由日本制藥株式會(huì)社研究者發(fā)現(xiàn)的一個(gè)二肽基肽酶-4 抑制劑。它不僅化學(xué)穩(wěn)定性良好，而且具有長(zhǎng)效的優(yōu)點(diǎn)。目前認(rèn)為，K579的長(zhǎng)效作用機(jī)制是其酶-抑制劑復(fù)合物的慢離解特性和其經(jīng)肝腸循環(huán)后的活性氧化代謝物兩方面共同作用的結(jié)果。K579 活性氧化代謝物的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)重

3、大突破，它直接導(dǎo)致了維達(dá)列汀和沙克列汀的發(fā)現(xiàn)。目前，沙克列汀已應(yīng)用于臨床，維達(dá)列汀已在歐洲上市。
　　 本文以以價(jià)廉易得的4-哌啶甲酸乙酯為原料，經(jīng)N-Boc 保護(hù)、烷基化、酰胺化和Hofmann降解四步反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，后經(jīng)兩條不同路線分別與(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(中間體1)和2-氯嘧啶(中間體3)縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物K579，路線一總收率為33.5％，高于文獻(xiàn)報(bào)道收

4、率29.0％，但路線二僅為24.6％。K579的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、MS和IR表征。改進(jìn)后的工藝減少了昂貴原料和有毒試劑的使用，操作相對(duì)比較簡(jiǎn)便，更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 本文利用分子對(duì)接軟件AutoDock 4.2，選取了幾個(gè)目前上市和處于各期臨床研究階段的氰基吡咯烷類DPP-4 抑制劑作為研究對(duì)象，從分子水平探討了它們與靶酶DPP-4的相互作用模式。結(jié)果表明：目標(biāo)化合物K579在作用模式上與目前上市藥物非常接近，甚