2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、在過去十年里,兩親性聚合物通過自組裝形成的聚合物膠束已成為抗癌藥物靶向釋放的理想載體之一。本論文第一章綜合概述了現(xiàn)有聚合物膠束的制備、分類及其在藥物控制釋放中的應(yīng)用。通過總結(jié),我們發(fā)現(xiàn)聚合物膠束在用于抗癌藥物的有效裝載和控制釋放中還面臨以下幾方面的挑戰(zhàn):(1)在體內(nèi)循環(huán)時穩(wěn)定性不足;聚合物膠束通過靜脈注入體內(nèi)后,由于極大的稀釋以及與血液中各種成分相互作用使得膠束很容易分解或者聚集,導(dǎo)致大量藥物過早釋放;(2)載藥膠束不能有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)

2、胞;為延長膠束在血液中的循環(huán)時間,增加在腫瘤部位的富集,膠束殼通常使用抗吸附的聚乙二醇、殼聚糖等材料,但這些材料同時也會阻礙膠束進(jìn)入腫瘤細(xì)胞;(3)載藥膠束在細(xì)胞內(nèi)不能快速有效地釋放出抗癌藥物;常用的膠束通過擴(kuò)散方式釋放藥物,這需要幾天或幾周;但對癌癥治療,通常需要膠束在到達(dá)腫瘤細(xì)胞后即快速釋放藥物,殺死細(xì)胞;(4)膠束的載藥量和載藥效率需要進(jìn)一步提高。本論文將針對以上問題設(shè)計制備新型的(靶向)聚氨基酸膠束載體用于抗癌藥物阿霉素的高效裝

3、載、有效內(nèi)吞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)的響應(yīng)性釋放。
  本論文第二章設(shè)計合成了pH和還原雙重響應(yīng)的可逆核交聯(lián)的聚氨基酸膠束用于抗癌藥物阿霉素(DOX)的高效包裹和細(xì)胞內(nèi)的響應(yīng)性快速釋放。聚氨基酸膠束是用硫辛酸(LA)和六氫化鄰苯二甲酸(CCA)修飾的聚乙二醇-聚賴氨酸共聚物(PEG-P(LL-CCA/LA))通過透析法制備。動態(tài)光散色(DLS)測試發(fā)現(xiàn)膠束的水合動力學(xué)半徑在45.6-67.5 nm之間,且粒徑分布較窄(PDI<0.15)。PE

4、G-P(LL18-CCA4/LA14)和PEG-P(LL18-CCA8/LA10)(Mn PEG=5.0kg/mol)聚氨基酸納米膠束的核可用催化量DTT方便地進(jìn)行交聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)PEG-P(LL18-CCA4/LA14)膠束比PEG-P(LL14-LA14)膠束對DOX具有更好的裝載能力,這可能是因為DOX與聚合物中的CCA基團(tuán)之間存在離子鍵作用。核交聯(lián)的聚氨基酸膠束具有很好的膠體穩(wěn)定性,在高倍稀釋或高濃度鹽的條件下仍能保持穩(wěn)定的粒徑和

5、粒徑分布,但在類似細(xì)胞內(nèi)的還原環(huán)境(10 mM DTT)條件下會很快分解成單鏈聚合物。體外釋放實驗表明,核交聯(lián)的PEG-P(LL18-CCA4/LA14)聚氨基酸膠束在生理條件下(pH7.4,10mMPB,37oC)能有效地抑制藥物的釋放,在24 h內(nèi)僅釋放了不到20%的DOX;而在類內(nèi)涵體的酸性(pH5.0)條件下釋放的DOX量增加了1倍,這主要是因為CCA與聚賴氨酸側(cè)鏈上胺基之間形成的酰胺鍵在pH5.0條件下會發(fā)生降解,促進(jìn)了部分藥

6、物的釋放。更重要的是,核交聯(lián)的PEG-P(LL18-CCA4/LA14)聚氨基酸膠束在模擬細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境(10mMGSH)下,能在24h內(nèi)迅速地釋放約86.0%(pH7.4)和96.7%(pH5.0)的DOX。MTT實驗結(jié)果表明空白聚氨基酸膠束在濃度高達(dá)到1.0mg/mL時仍無明顯的細(xì)胞毒性,體現(xiàn)了這些材料良好的生物相容性。相反,載有DOX的PEG-P(LL18-CCA4/LA14)聚氨基酸膠束與HeLa和HepG2腫瘤細(xì)胞培育48h后

7、表現(xiàn)出了明顯的毒性,其半致死濃度為約12.5μg DOX equiv/mL。共聚焦激光掃描顯微鏡(CLSM)觀察結(jié)果顯示無pH敏感的PEG-P(LL14-LA14)聚氨基酸膠束在與HeLa細(xì)胞孵育了12小時后可以將藥物輸送到細(xì)胞核周圍,而PEG-P(LL18-CCA4/LA14)聚氨基酸膠束能更多地將阿霉素藥物輸送到細(xì)胞核。這可能是因為連接CCA和PLL鏈段的酸敏酰胺鍵在低pH的內(nèi)涵體中斷裂后,導(dǎo)致內(nèi)涵體滲透壓增大和/或膜的破壞,從而方

8、便膠束藥物逃離內(nèi)涵體,更多地富集到細(xì)胞核。
  論文第三章主要研究了表面半乳糖(Gal)修飾的具有還原和pH雙重響應(yīng)的可逆核交聯(lián)的聚氨基酸膠束用于抗癌藥物阿霉素的肝靶向釋放。該膠束由PEG-P(LL18-CCA4/LA14)和半乳糖端基修飾的聚乙二醇-聚(Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸)(Gal-PEG-PZLL12)兩種聚合物在水中自組裝形成。Gal-PEG-PZLL12中的 PEG鏈段較PEG-P(LL18-CCA4/LA14)聚

9、合物中的PEG分子量高,從而使Gal充分裸露在膠束表面,提高膠束的靶向性。含不同量Gal靶向分子的PEG-P(LL18-CCA4/LA14)/Gal-PEG-PZLL膠束很容易通過引入0-20 wt.%的Gal-PEG-PZLL來制備。動態(tài)光散射(DLS)測試發(fā)現(xiàn)靶向膠束的水合動力學(xué)半徑在45.6-70.8 nm之間,且粒徑分布較窄(PDI,0.11-0.23)。加入催化量(硫辛酸官能團(tuán)10mol.%)的DTT后得到核交聯(lián)的膠束,粒徑減

10、小3.8-9.4nm。該交聯(lián)膠束在稀釋、生理濃度鹽溶液中顯示了很強(qiáng)的膠體穩(wěn)定性;同時具有較高的載藥效率(71%)。MTT試驗結(jié)果表明,空白的靶向聚合物膠束在濃度為1.0mg/mL時,對HepG2和MCF-7細(xì)胞仍無明顯的細(xì)胞毒性。相反,載DOX的PEG-P(LL18-CCA4/LA14)/Gal-PEG-PZLL靶向交聯(lián)膠束與HepG2腫瘤細(xì)胞(表面過度表達(dá)去唾液酸糖蛋白受體,ASGPR)培育48 h后表現(xiàn)出了明顯的毒性,其半致死濃度(

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