PCL膜局部緩釋FTY720促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù).pdf

1、目的:脊髓損傷(Spinal cord injury, SCI)的臨床治療面臨著巨大的困難。SCI病人日漸增多，每年每一百萬人口中就有約15-40的新發(fā)病例。目前臨床對(duì)于SCI的治療少之又少，一般的臨床治療意在去除病因、抗炎、減少并發(fā)癥。SCI的病理過程主要包括神經(jīng)元的死亡，局部膠質(zhì)細(xì)胞激活形成膠質(zhì)瘢痕，炎癥細(xì)胞浸潤等。SCI后損傷局部的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)大量分泌鞘氨醇磷酸酯(Sphingosine-1-phosphate，S1

2、P)，促進(jìn)更多的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在損傷局部聚集，形成膠質(zhì)瘢痕阻止再生。芬戈莫德(Fingolimod，F(xiàn)TY720)是S1P的功能性拮抗劑，它可以不可逆的結(jié)合S1P的受體并將其內(nèi)吞、耗竭。在臨床上主要用于治療緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥和腎移植后引起的免疫排斥反應(yīng)。聚已酸內(nèi)酯(Polycaprolactone，PCL)是一種生物相容性高，可降解的生物材料，PCL在降解后不會(huì)酸化局部組織，因此被廣泛的用作小分子藥物的緩釋載體。我們擬研究

3、局部緩釋制劑FTY720-PCL膜在SCI后的修復(fù)作用及其中的潛在機(jī)制。
　　方法:原代星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)，觀察S1P處理對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移和增殖的影響。觀察FTY720和S1P共處理對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和增殖的影響。制備FTY720-PCL膜以緩釋FTY720。構(gòu)建大鼠和比格犬的SCI模型，局部放置FTY720-PCL膜治療，損傷后每周對(duì)其進(jìn)行BBB和grid-walk等行為學(xué)評(píng)分評(píng)估其運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)情況，至造模后第四周取材，通過組

4、織學(xué)等觀察SCI的預(yù)后。
　　結(jié)果:FTY720對(duì)體外星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和遷移沒有明顯影響，但可以明顯抑制S1P引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移。FTY720-PCL膜緩釋制劑可以緩釋釋放FTY720約14天。緩釋的FTY720可以減少SCI后星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物GFAP的表達(dá)，明顯促進(jìn)大鼠及比格犬運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。
　　結(jié)論:通過FTY720-PCL膜緩釋給藥FTY720可能通過抑制SCI損傷局部的膠質(zhì)瘢痕形成，提高SCI后的功能恢