二代測(cè)序數(shù)據(jù)的處理及在微進(jìn)化與腫瘤代謝中的應(yīng)用.pdf

1、隨著二代測(cè)序技術(shù)的普及與發(fā)展，與其相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)。近年來，對(duì)這些組學(xué)數(shù)據(jù)的整合利用逐漸成為生物學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。因?yàn)?，越是?fù)雜的生物學(xué)問題，越需要對(duì)不同水平的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。本論文的緒論部分綜述了測(cè)序技術(shù)的原理和發(fā)展過程，給出了二代測(cè)序數(shù)據(jù)的處理流程與常用實(shí)用軟件，闡述了二代測(cè)序數(shù)據(jù)在組學(xué)研究中的重要地位。我的研究圍繞對(duì)二代測(cè)序數(shù)據(jù)與不同水平的組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合處理與運(yùn)用，進(jìn)行了以下2個(gè)相對(duì)獨(dú)立的研究:
　　1.核小體定

2、位的微進(jìn)化與表達(dá)噪音的關(guān)聯(lián)研究
　　基因表達(dá)變異為生物的適應(yīng)性進(jìn)化提供了大量且豐富的遺傳資源。目前，許多個(gè)體之間的基因表達(dá)變異無法通過基因組序列突變來解釋，因此表觀遺傳學(xué)被認(rèn)為與這種微尺度的基因表達(dá)變異密切相關(guān)。核小體作為染色質(zhì)的基本單元，對(duì)核小體的研究也是近年來表觀遺傳學(xué)非常熱門的領(lǐng)域之一。核小體在基因組上處于動(dòng)態(tài)變化之中，特別是在基因的啟動(dòng)子區(qū)域，大量的研究表明核小體對(duì)基因表達(dá)起著至關(guān)重要的作用。核小體的這種動(dòng)態(tài)變化也稱之為核

3、小體定位的微進(jìn)化，其與基因表達(dá)變異如何關(guān)聯(lián)的機(jī)制還不清楚。本研究旨在探討核小體定位的微進(jìn)化與基因表達(dá)噪音的聯(lián)系，整合分析利用二代測(cè)序技術(shù)獲得的全基因組核小體組測(cè)序數(shù)據(jù)與基因表達(dá)數(shù)據(jù)，深入的研究了面包酵母核小體定位的微進(jìn)化機(jī)制。通過比較一株酵母親本及其1740代的五個(gè)樣本的核小體定位信息和基因表達(dá)及其噪音，發(fā)現(xiàn)子代和親本之間的核小體定位有明顯的位移，而且主要影響低表達(dá)基因的表達(dá)噪音，從而降低整個(gè)基因組的表達(dá)噪音，為復(fù)雜性狀的進(jìn)化機(jī)制提供了

4、全新的解釋。
　　2.基于轉(zhuǎn)錄組與蛋白組數(shù)據(jù)的肝癌個(gè)性化定量代謝網(wǎng)絡(luò)分析
　　肝臟是人體中最大的代謝器官，負(fù)責(zé)人體內(nèi)多種代謝物的合成與分解。肝癌指的是肝臟組織細(xì)胞惡性增殖，是世界上死亡率最高的癌癥之一。中國(guó)肝癌的發(fā)病率和死亡率均遠(yuǎn)超世界平均水平。因此，肝癌有著中國(guó)特色腫瘤之稱。近年來，全基因組水平上代謝網(wǎng)絡(luò)模擬技術(shù)不斷發(fā)展，構(gòu)建的代謝網(wǎng)絡(luò)數(shù)量也逐漸增加。本實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一套個(gè)性化定量模擬代謝網(wǎng)絡(luò)的個(gè)性化定量代謝網(wǎng)絡(luò)模擬(PQM

5、M)方法。PQMM法能很好的用于各種組織的特異性代謝網(wǎng)絡(luò)模擬，并突破了之前構(gòu)建代謝網(wǎng)絡(luò)不能定量模擬的瓶頸?；赑QMM，我們整合利用TCGA的二代測(cè)序數(shù)據(jù)以及HPA的蛋白組數(shù)據(jù)，對(duì)肝癌組織的代謝進(jìn)行全基因組水平的個(gè)性化定量模擬，結(jié)果揭示肝癌組織快速生長(zhǎng)是因?yàn)槠浼?xì)胞代謝發(fā)生了巨大的變化，正常肝臟所進(jìn)行的代謝顯著降低，而與生長(zhǎng)相關(guān)的代謝途徑，如磷酸戊糖途徑、氨基酸合成等顯著提高，同時(shí)肝癌組織的ATP合成速率顯著上升，這與其谷氨酸分解代謝速率