化療序貫?？颂婺嵩贓GFR突變型非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療中的療效與安全性.pdf

1、背景：
　　肺癌是世界范圍內(nèi)惡性腫瘤導(dǎo)致死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌病例的85％以上。2015年《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》指出:非小細(xì)胞肺癌應(yīng)當(dāng)采取多學(xué)科綜合治療與個(gè)體化治療相結(jié)合的原則，即:依據(jù)患者的機(jī)體狀況、肺癌的病理組織學(xué)類型和分子分型、侵及范圍和發(fā)展趨向采用多學(xué)科綜合治療的模式，有計(jì)劃、合理地運(yùn)用于術(shù)、化療、放射治療和分子靶向治療等手段，以期

2、最大程度地延長患者的生存時(shí)間、提高其生存率、控制病變進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量。肺癌手術(shù)可分為完全性切除、不完全性切除和不確定性切除。完全性切除手術(shù)（或稱為根治性手術(shù)）的適應(yīng)證是Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期(T3N1-2M0;T1-2N2M0;T4N0-1M0)非小細(xì)胞肺癌。NSCLC完全性切除術(shù)后的輔助化療在一定程度上提高了患者的5年生存率。術(shù)后輔助化療的相關(guān)共識如下:Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者推薦術(shù)后行輔助化療（1A類推薦）;ⅠA期NSCLC患

3、者推薦術(shù)后不行輔助化療（1A類推薦）;切緣陰性的IB期高危人群需行輔助化療（2B類推薦），高危因素可能包括低分化腫瘤（包括肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、但除外高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、脈管受侵、楔形切除、腫瘤直徑＞4cm、臟層胸膜受侵和不完全的淋巴結(jié)取樣(Nx)，這些獨(dú)立因素可能不是適應(yīng)癥，但在決定輔助化療時(shí)應(yīng)該考慮。
　　表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosinekinas

4、e inhibitor，EGFR-TKI)通過競爭性地抑制ATP與EGFR胞內(nèi)區(qū)結(jié)合，抑制酪氨酸激酶活化、阻斷下游信號傳導(dǎo)通路，從而阻斷細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻止腫瘤生長及轉(zhuǎn)移等，達(dá)到抗腫瘤治療的目的。EGFR敏感突變導(dǎo)致其酪氨酸激酶區(qū)構(gòu)相的改變，使TKI藥物更易與EGFR結(jié)合，增加了TKI藥物的敏感性。EGFR敏感突變可見于約10％的高加索裔NSCLC患者及高達(dá)50％的亞裔患者。目前已有四類突變狀態(tài)被認(rèn)為可增加TKI藥物的敏感性

5、，分別是19外顯子缺失(19del)、21外顯子突變(L858R)、21外顯子點(diǎn)突變(L861Q)、18外顯子點(diǎn)突變(G719A/C);另有三類突變狀態(tài)被證實(shí)與TKI耐藥相關(guān)，分別是19外顯子點(diǎn)突變(D761Y)、20外顯子點(diǎn)突變(T790M)、20外顯子插入。
　　已有大量臨床研究證實(shí):EGFR-TKIs可使EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者受益。目前EGFR-TKIs單藥一線治療EGFR突變型晚期NSCLC的地位已得到確立，

6、并有研究者開始探究化療與EGFR-TKIs的不同組合模式在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用。
　　EGFR-TKIs可否引入NSCLC完全性切除術(shù)后的輔助治療？本研究對分子靶向藥物在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行分析和探討，期望找到一種新的治療手段，以進(jìn)一步提高完全性切除術(shù)后NSCLC患者的生存獲益。
　　目的：
　　本課題嘗試將埃克替尼引入EGFR敏感突變的NSCLC術(shù)后輔助治療中，對高危ⅠB期～ⅢA期、EGFR敏感突變、完

7、全性切除手術(shù)后的NSCLC患者接受輔助化療或化療序貫埃克替尼治療進(jìn)行對比，探究其療效及安全性。
　　方法：
　　本研究在南方醫(yī)院胸心血管外科開展。患者入院后通過下列任一種檢查手段進(jìn)行影像學(xué)評估和cTMN分期:(1)全身PET-CT;(2)胸部增強(qiáng)CT+頭顱MRI+腹部超聲+全身骨掃描;依據(jù)具體情況決定是否進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查。對術(shù)前評估有望行完全性切除的患者，予完善術(shù)前準(zhǔn)備后施行手術(shù)。術(shù)式均采用全胸腔鏡下單向式解剖性肺葉切除

8、、系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查確定腫瘤的分化程度和組織亞型，并獲得精確的pTNM分期;同時(shí)進(jìn)行EGFR基因檢測以明確分子病理分型。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)已接受解剖性肺葉切除、系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)的NSCLC患者，術(shù)中完全切除病灶，術(shù)后病理分期為高危ⅠB期～ⅢA期;(2) EGFR突變檢測發(fā)現(xiàn)一種或多種敏感突變;(3)年齡≥18歲;(4)血液學(xué)指標(biāo)、肝腎功能在正常范圍;(5)PS評分為0

9、或1分;(6)入組前未接受過化療或放療等任何抗腫瘤治療;(7)入組前或入組時(shí)未罹患其他類型惡性腫瘤;(8)知情并同意術(shù)后輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)檢出下列任一類EGFR耐藥突變，即19外顯子點(diǎn)突變(19 D761Y)、20外顯子點(diǎn)突變(20 T790M)、20外顯子插入;(2)罹患其他疾病且病情尚未穩(wěn)定;(3)妊娠期或哺乳期婦女。
　　入組患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法1∶1隨機(jī)分配至化療組或序貫治療組。化療組從術(shù)后第四周起給予紫杉醇（

10、150 m/m2，第1天）+鉑類（奈達(dá)鉑80mg/m2或洛鉑30mg/m2，第1天），以21天為一個(gè)周期，化療共四個(gè)周期后定期復(fù)查。序貫治療組接受相同方案的四周期化療，第四次化療結(jié)束兩周后開始口服鹽酸?？颂婺崞?25mg/次、3次/日）維持，持續(xù)用藥4-8個(gè)月，出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生不可耐受的毒副反應(yīng)時(shí)則停藥。治療反應(yīng)通過下列任一種檢查手段進(jìn)行評估:(1)全身PET-CT;(2)胸部增強(qiáng)CT+頭顱MRI+腹部超聲+全身骨掃描;第四

11、次化療開始前行全身檢查，四次化療結(jié)束后每半年檢查一次。研究過程中對患者的依從性進(jìn)行隨訪，若患者接受的術(shù)后輔助化療不足四個(gè)周期和（或）口服?？颂婺岵蛔闼膫€(gè)月，將視為未按計(jì)劃完成試驗(yàn)方案。初步隨訪時(shí)間為24個(gè)月或至患者死亡時(shí)終止。主要研究終點(diǎn)是無疾病生存期(DFS)，次要研究終點(diǎn)包括化療后毒性反應(yīng)及EGFR-TKIs藥物治療后副作用等。
　　本研究遵守《赫爾辛基宣言》相關(guān)倫理原則;所有患者接受治療前均需簽署書面知情同意書。
　　

12、結(jié)果：
　　2011年2月9日至2012年12月17日期間共納入患者41例，隨機(jī)分配至化療組（20例）和序貫治療組（21例）。化療組中有2例患者在隨機(jī)分組后未接受任何研究治療，故予以剔除。入組39例患者中男性27例(69.2％)，女性12例(30.8％);病理類型為腺癌37例(94.9％)，鱗癌2例(5.1％);有吸煙史20例(51.3％)，無吸煙史19例(48.7％);腫瘤分化程度為高分化19例(48.7％)，中低分化20例(5

13、1.3％);淋巴結(jié)狀態(tài)為N0共22例(56.4％)，N1共5例(12.8％)，N2共12例(30.8％);pTNM分期為高危ⅠB期17例(43.6％)，Ⅱ期10例(25.6％)，ⅢA期12例(30.8％);39例患者均檢測發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變，其中16例(41.0％)檢出19delete突變，22例(56.4％)檢出21L858R突變，另有1例(2.6％)患者檢出較少見的18 G719X突變，未發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在兩種或以上敏感突變的患者。兩組

14、患者的年齡、性別、腫瘤最大直徑、病理類型、吸煙史、N分期、腫瘤分化程度、pTNM分期、EGFR突變位點(diǎn)等經(jīng)比較均無顯著差異。39例入組患者依從性良好，均按計(jì)劃完成試驗(yàn)治療方案。截至2014年12月30日，39例患者均無失訪，其臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)均納入統(tǒng)計(jì)分析。
　　兩組患者12個(gè)月時(shí)化療組的DFS為88.9％，序貫治療組為100％(P=0.122);18個(gè)月時(shí)DFS為83.3％ vs95.2％(P=0.225)，24個(gè)月時(shí)為66.

15、7％ vs90.5％(P=0.066)。長期生存數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步隨訪研究的結(jié)果。在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析中，治療分組、pTNM分期對于應(yīng)變量的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療分組對應(yīng)的HR為0.136，95％CI為0.022-0.829，P=0.030; pTNM分期對應(yīng)的HR為5.498,95％CI為1.333-22.673，P=0.018。
　　入組的39例患者均接受紫杉醇+鉑類方案輔助化療，兩組患者的毒副反應(yīng)多表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)和骨

16、髓抑制，且主要為0度和Ⅰ度反應(yīng)，少數(shù)患者發(fā)生Ⅱ度反應(yīng)，但未觀察到Ⅲ度以上毒副反應(yīng)。其他如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)、肝腎功能損害等均少見或未發(fā)現(xiàn)。兩組患者的化療毒副反應(yīng)無顯著差異。序貫治療組患者接受含鉑兩藥化療后口服?？颂婺峋S持治療，該組患者對口服藥物耐受良好，共有6例患者出現(xiàn)了Ⅰ度皮疹反應(yīng)、3例出現(xiàn)Ⅰ度腹瀉反應(yīng)。另有1例出現(xiàn)Ⅲ度皮疹反應(yīng)，經(jīng)治療后癥狀控制良好。序貫治療組患者口服埃克替尼期間毒副作用發(fā)生率為47.6％，未出現(xiàn)因不可耐受的毒副