哮喘患者呼出氣一氧化氮(FeNO)與氣流阻塞的相關性研究.pdf

1、研究背景及目的:
　　 支氣管哮喘（簡稱哮喘）以慢性氣道炎癥為其基本特征，其最大的特點是哮喘癥狀的易變性，在哮喘治療不同時期，不同季節(jié)其炎癥均會發(fā)生改變，患者自覺癥狀并不能客觀反映氣道炎癥的狀態(tài)?；谧陨戆Y狀的哮喘藥物調(diào)控存在明顯的局限性。有資料顯示:哮喘患者在臨床癥狀緩解之后，氣道炎癥和氣道高反應性仍可長期存在，這也導致臨床癥狀的反復發(fā)作，使哮喘不能得到很好的控制，為此監(jiān)測、評估氣道炎癥對哮喘具有極其重要的臨床意義。
　

2、　 氣道炎癥檢測方法包括有創(chuàng)技術和無創(chuàng)技術，支氣管鏡下肺泡灌洗液和支氣管內(nèi)膜活檢術，作為有創(chuàng)技術曾是氣道炎癥研究的“金標準”，但因有創(chuàng)操作而限制了它們在對哮喘患者日常監(jiān)測中的應用。無創(chuàng)檢測技術對病人幾乎沒有損傷，更易于為醫(yī)生和患者所接受，較為常用的有外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)、誘導痰細胞分析、血清嗜酸細胞陽離子蛋白(ECP)、特異反應性標志的IgE升高等，但這些方法的敏感性和特異性都不高且操作費時又費力。于是其他無創(chuàng)方法如生物標志物檢測(

3、包括呼出氣一氧化氮(FeNO)、呼出氣一氧化碳和呼出氣體呼吸冷凝物(EBC))正成為支氣管哮喘氣道炎癥研究新的熱點課題。
　　 呼出氣一氧化氮(FeNO)測定以其簡便、易于操作、可重復性等優(yōu)勢正成為哮喘氣道炎癥研究的新熱點之一。自1993年Alving等首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO比正常人明顯升高以來，國際上報道的相關文獻多達2000余篇，歐洲呼吸學會(ERS)在1997年率先制定了《一氧化氮呼氣測定指南》，之后許多國家相繼開展了F

4、eNO的檢測，中華醫(yī)學會呼吸病學分會也在2008年將FeNO列入《支氣管哮喘防治指南》。
　　 然而，自從FeNO問世以來，隨著研究的不斷深入，對其在哮喘的臨床應用價值上存在頗多爭議，而且有研究發(fā)現(xiàn)FeNO測定結果存在性別、年齡、人種等的差異，多種因素均會影響到其測定結果的準確性。也有研究指出，用組胺或乙酰甲膽堿激發(fā)引起氣道狹窄也會降低FeNO的水平。早在1999年Silkoff PEetal等人就曾對輕度哮喘患者做過研究，發(fā)現(xiàn)

5、在吸入沙丁胺醇后能顯著增加10％的FeNO值，而且該作用至少持續(xù)1小時。這些研究均表明了FeNO的水平受到氣道阻塞程度的影響，在監(jiān)測FeNO值的時候，應該要把氣道的管徑這一影響因素考慮在內(nèi)。相反，其他一些研究就沒有發(fā)現(xiàn)乙酰甲膽堿所引起的支氣管狹窄或者吸入支氣管擴張劑會對哮喘患者FeNO值有任何影響。Kharitonov.SA等曾報導過PGE2和PGF2a引起的FeNO降低無關氣道管徑的改變。在1997年，YatesDHet研究發(fā)現(xiàn)沒有接

6、受吸入激素治療的哮喘患者，單高劑量吸入沙丁胺醇并不能增加FeNO值。
　　 因此，對于成人哮喘患者存在自發(fā)狀態(tài)下的氣道阻塞，吸入β2受體激動劑后對FeNO的影響如何尚需進一步研究。而對于FeNO與肺功能、氣道阻塞嚴重程度、哮喘臨床癥狀的控制水平、其他反應氣道炎癥指標等的相關性、一致性如何，尚未成定論，這或多或少影響到了FeNO在我們國內(nèi)的大力推廣、應用。本研究針對這一實際問題分為兩部分，分別進行探討，F(xiàn)eNO的影響因素，其與肺功

7、能指標、氣道阻塞嚴重程度、臨床癥狀評分、誘導痰EOS計數(shù)的相關關系，以及自發(fā)的氣流阻塞對FeNO的影響，以期對哮喘的診斷、治療、管理提供參考。對象與方法:
　　 第一部分:哮喘患者FeNO的影響因素探討
　　 入選我院自2010年3月～2011年6月符合以下入選排除標準的65例患者，年齡17～75歲（36.2±12.8歲）。其中男35例，女30例，哮喘病程1個月～50年。依據(jù)肺功能FEV1％將患者分類為:間歇和輕度持續(xù)患

8、者9例(13.8％)、中度持續(xù)18例(27.7％)、重度持續(xù)34例(52.3％)，4例(6.1％)缺失肺功能資料。依據(jù)使用激素治療與否將患者分為:首次診斷為哮喘者43例，經(jīng)過吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效b2受體激動劑治療者22例。所有入選患者填寫人口學資料及哮喘控制測試量表(ACQ-7)、哮喘控制測試(ACT)白天癥狀評分及夜間癥狀評分，并收集患者當日呼出氣一氧化氮結果，肺功能檢查結果，外周血、誘導痰細胞分類計數(shù)結果。
　　 第二部分

9、:自發(fā)氣流阻塞對FeNO水平的影響
　　 對在2010年3月至2011年6月前來我院呼吸科門診就診的患者中，包括第一部分研究中的患者，按照GINA指南診斷標準，入選20例初次診斷哮喘者，16例經(jīng)治療哮喘者，經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑(ICS/LABA)（布地奈德/福莫特羅，沙美特羅/丙酸氟替卡松）治療達1月以上者，13例按照COPD診斷標準確診的舒張試驗為陽性的COPD的患者。病人休息4小時及以上，在完全排除吸入沙丁

10、胺醇以及肺功能檢測對FeNO的影響后，按照實驗流程，完成第二部分的檢測。
　　 統(tǒng)計學方法:
　　 所得數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料作正態(tài)性檢驗，如樣本符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差(x±SD)表示，如樣本不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)（最小值，最大值）表示。為明確FeNO的影響因素及與可能相關因素的關系采用兩變量相關分析法，然后將有相關性的因素采用多元線性回歸分析;支氣管舒張前后各組FeNO值及肺功能

11、指標的組內(nèi)比較采用配對t檢驗;比較三組間計量資料均數(shù)比較采用完全隨機設計資料的One-WayANOVA方差分析，當滿足方差齊性時，組間多重比較使用LSD方法;當不滿足方差齊性時，使用近似F檢驗（Welch方法），組間多重比較使用校正的多重比較方法(Dunnett'sT3)方法;計數(shù)資料用例數(shù)(％)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗;比較三組舒張后FeNO水平時，因三組間基線值有差異，采用協(xié)方差分析。取P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　

12、　 結果:
　　 第一部分:
　　 1.我院自2010年3月-2011年6月符合入組條件并完成相關問卷及檢查者65例，其中，男性35例(53.85％)，女性30例(46.15％)，年齡17～75歲(平均(36.67±12.81)歲），患者FeNO值范圍在5.0～147.0ppb(47.16±34.26ppb)，初次診斷為哮喘的43例患者FeNO值51.05±34.91ppb，經(jīng)激素治療的哮喘患者22例，其FeNO值39

13、.19±32.25ppb。11例既往有過吸煙史但已戒煙超過1年，29例患有過敏性鼻炎，13例有其他過敏性疾?。òㄋ幬铩⑹澄镞^敏史），11例有家族哮喘史，18例有兒童哮喘史，哮喘病程1月～50年（中位數(shù)3.0年）。
　　 2.各種臨床癥狀評分在評估哮喘患者控制水平時，保持一致性，各評分量表與肺功能指標之間有顯著相關性，而與氣道炎癥指標FeNO無顯著相關關系。
　　 3.初次診斷為哮喘患者其FeNO值(51.05±34.9

14、1)較經(jīng)過激素治療組患者FeNO值(39.19±32.25)要高，但是兩組間差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.131，P=0.196)。
　　 4.以FEV1％來進行疾病嚴重程度分級，將哮喘分為間歇及輕度持續(xù)9例，中度持續(xù)18例，重度持續(xù)34例，其中，重度持續(xù)狀態(tài)的哮喘患者，其氣道阻塞程度最重，F(xiàn)eNO值最低，ACQ7得分最高，ACT得分最低;間歇、輕度持續(xù)狀態(tài)患者的氣道阻塞輕，F(xiàn)eNO值高，ACQ7低，ACT高。
　　 5.

15、FeNO與痰EOS％有正相關關系(r=0.327，p=0.022)，與痰NEU％(r=-0.180，p=0.215)、MAC％(r=-0.165,p=0.257)、LYM％(r=0.045,p=0.761)無相關關系。與外周血各炎癥細胞間無相關關系。
　　 6.將對FeNO有影響的相關變量引入多元線性回歸分析，采用逐步回歸Stepwis法，得逐步回歸方程:Y=24.150-0.849X1+4.542X2+17.726X3，R2=

16、0.513，對方程進行檢驗F=13.703，P＜0.001。哮喘患者FeNO的值51.3％可以由年齡(X1)、白天癥狀(X2)、FEV1(X3)這三個變量的變化來解釋。由方程可知，F(xiàn)eNO與白天癥狀、FEV1呈正相關關系，與年齡（歲）呈負相關關系。
　　 第二部分:
　　 1.三組患者的BMI、性別比例、年齡、吸煙史等無顯著差異;反映疾病嚴重程度的FEV1％，初次診斷哮喘組最高，其次是經(jīng)治療哮喘組，最低者是COPD組;C

17、OPD患者誘導痰以中性粒細胞為主，初治哮喘患者誘導痰以嗜酸性粒細胞為主。
　　 2.舒張前FeNO值三組有顯著差異，將舒張前FeNO、FEV1％、MMEF75％作為協(xié)變量，比較三組FeNO的校正均數(shù)，得出三組舒張后FeNO差異仍顯著(F=8.023，P=0.001)，兩兩比較，初治哮喘組較經(jīng)激素治療組、COPD組高(P=0.001)，而COPD組與經(jīng)激素治療組相比，無顯著差異(P=0.395)。三組舒張前后FeNO的組內(nèi)比較，發(fā)

18、現(xiàn)只有在初次診斷的哮喘患者中，舒張后FeNO明顯高于舒張前，經(jīng)激素治療哮喘者其前后值無差異，而COPD患者舒張后低于舒張前。
　　 3.吸入400ug的沙丁胺醇后，三組的肺功能指標FEV1％、MMEF75％都有顯著的改善。然而，F(xiàn)EV1％、FEV1％的改善率及其增加的絕對值(ml)與舒張前、舒張后的FeNO值，以及FeNO前后的改變值均未發(fā)現(xiàn)有相關關系。
　　 結論:
　　 1.呼出氣一氧化氮(FeNO)水平主要

19、受到年齡、FEV1、日間癥狀的影響;
　　 2.呼出氣一氧化氮(FeNO)主要反映的是大氣道的炎癥程度，尤其是嗜酸性粒細胞型氣道炎癥;
　　 3.FeNO與哮喘控制水平無相關關系;
　　 4.相較輕度阻塞阻塞的哮喘患者而言，在中重度阻塞的哮喘患者，其呼出氣一氧化氮值(FeNO)更低;
　　 5.存在顯著氣流阻塞的哮喘初治組、治療組以及COPD組，支氣管舒張劑僅可以顯著增加哮喘初治病人FeNO水平;